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Restoring fibroblast vitality

To counteract signs of ageing effectively and confer protection against damage

caused by everyday life, our new active ingredient is taking us deep into the

fibroblasts to re-establish their essential functions: Dermagenist is a standardised aqueous extract of Marjoram (INCI : Maltodextrin (and) Origanum Majorana Leaf Extract). It restores the fibroblast’s metabolic and mechanical functions. On the genes that were silenced, inhibiting DNA methylation, Dermagenist (now referred to as ‘marjoram extract‘) re-activates the cellular machinery, and re-induces the synthesis of extracellular matrix components, such as collagen I and BMP-1. To restore the fibroblast vitality, marjoram extract also strengthens actin fibres enabling the re-establishment of its mechanical functionality. The effects of marjoram extract were observed in vivo following a significant 18% improvement of skin density after 2 months of application and a 15% improvement in firmness after 3 months of application.

 

섬유아세포 활력 재충전

노화의 신호에 대처하고 일상생활에서 기인하는 손상으로부터의 보호책을 마련하기 위하여, 우리의 신개념 성분은 우리가 섬유아세포들 본연의 기능을 재건하기 위한 목적으로 그들 속으로 깊숙이 들어가도록(탐색 하도록) 이끌고 있다. Dermagenist 는 표준화 된 marjoram(INCI; Maltodextrin 과 Origanum 잎 추출물) 의 수분함유 추출물이다. 이것은 섬유아세포의 대사기능과 기계적인 작용기능을 회복시킨다. DNA 의 methyl 화를 억제하는 유전자가 잠이 들면, Dermagenist(지금부터 이것을 ‘marjoram 추출물’ 이라 부르겠다) 는 세포의 기구적 기능을 재활성화하여 collagen I 과 BMP-1 같은 extracellular matrix(세포 외 기질)의 구성성분을 재합성하도록 유도한다. 섬유아세포의 활력을 재충전하기 위하여 marjoram 추출물은 actin fibres(근육단백질 섬유소)에 활력을 주어 자신의 기계적 기능을 복구할 수 있도록 한다. marjoram 의 효능은 체내 실험에 의해 관찰 되었는바, 2개월 동안의 사용 후 피부밀도가 놀랍게도 18% 개선되었고 사용 3개월 후 탱탱한 정도가 15% 개선되었다.

 

 

 

 

Reactivation of the cell’s epigenetic pattern

For the first time, we observed a decrease of LOXL1 mRNA expression in aged

fibroblasts. We demonstrated that this decrease is partly due to the reduction of its promoter activity. The loss of promoter activity results from its methylation by DNMT3 (a specific de novo age-related DNA methyltransferase) and consequently the switch off of gene expression. We then investigated the effect of marjoram extract on LOXL1 mRNA expression and its promoter methylation. Marjoram extract re-induced LOXL1 mRNA expression thanks to a decreased promoter methylation leading to a recovery of a promoter activity and gene transcription

 

세포의 후 발생 유전적 양식의 재 활성

제일 처음 우리는 노화된 섬유아세포에서 LOXL1 mRNA 의 발현이 감소되었음을 발견했다. 우리는 실험을 실시하여 이 감소가 일부 promoter activity(촉진 유전자활동)의 감소 때문이라는 것을 증명했다. DNMT3 (a specific de novo age-related DNA methyltransferase = 나이가 들어감에 따라 새롭게 나타나는 DNA 메틸 전달 효소) 에 의해 (DNA 발현)촉진자 활동이 중단되고, 그 결과 유전자 발현은 무기력해진다. 이 후 우리는 LOXL1 mRNA 의 발현과 이의 promoter methylation(메틸화 촉진자)에 미치는 marjoram 추출물의 효능을 조사했다. 메틸화 촉진자의 감소로 인하여 촉진자 활동과 유전자 복사기능이 복구된 덕분에 marjoram 추출물은 LOXL1 mRNA 발현을 재 유도했다.

 

 

 

 

Re-construction of a mature and functional collagen network

We investigated the effect of marjoram extract on collagen and its essential partner, BMP-1, to obtain mature and functional collagen fibers in aged fibroblasts.

We showed that marjoram extract at a concentration of 0.015% induces deposited

collagen I protein expression by 36% and stimulates BMP-1 synthesis by 3-fold in

aged fibroblasts (Fig 3). This simultaneous increase of collagen I and BMP-1 production, could induce the quantity of collagen fibre assembly.

Marjoram extract effects on collagen have been visualised on our 3D Mimederm model by Second Harmonic Generation microscopy (SHG). Marjoram extract could fill extracellular spaces with a fully organised three-dimensional collagen network.

Marjoram extract stimulated fibrillar collagen organisation (shown in the dotted circle - Fig 3). In the untreated control, the extracellular spaces are not filled with collagen, collagen is only present around the matrix. In conclusion, marjoram extract is not only able to stimulate the production of deposited collagen I into the matrix, but also able to trigger the production of mature and functional neo-synthesised collagen in reconstructed dermis model.

 

성숙된 고 능력 collagen 망 재구축.

노화된 섬유아세포 내에 성숙된 고 기능의 collagen 섬유소를 확보하기 위하여, 우리는 marjoram extract(marjoram 추출물)이 collagen 과 이의 본질적 동반자인 BMP-1 에 끼치는 영향을 조사했다. 우리는 농도 0.015% 의 marjoram 추출액이 침착된 collagen Ⅰ단백질을 36% 발현하고, 노화된 섬유아세포 내의 BMP-1 의 합성을 촉진하여 3배로 높인다는 사실을 밝혀냈다 (그림 3). collagenⅠ과 BMP-1 의 이러한 동시 발생적 증가는 다량의 collagen 섬유소 결합체의 발생을 유도할 수 있다. marjoram 추출액이 collage 에 미치는 영향의 결과는 Second Harmonic Generation(SHG; 제2배음발생) 현미경 검사를 통해 우리의 3D Mimederm model 상에 영상으로 나타났다. marjoram 추출액은 입체적으로 조직된 collagen 망으로 세포 외 공간을 가득 채울 수 있었다. marjoram 추출액이 fibrillar(미소 섬유) collagen 의 조직을 촉진했던 것이다(그림 3 의 점선원 내). (marjoram 추출액) 처리가 되지 않은 대조군은 세포 외 공간이 collagen 으로 채워지지 않았다. collage 은 오직 matrix(기질) 주변에만 존재할 뿐이었다. 결론을 내자면, marjoram 추출물은 matrix 내 침착 collagen Ⅰ 의 생산을 촉진할 수 있을 뿐만 아니라 복원된 피부 model 내의 성숙된 고기능 신규 합성 collagen 의 생산을 유발하는 기능도 있다는 것이다.

 

 

 

 

Reinforcement of fibroblast intracellular structures and contractility

We monitored the effects of marjoram extract on actin stress fibre expression and

distribution in fibroblasts knowing that actin is involved in both stretch and adhesion fibres. For this purpose, we used a unique and innovative platform developed by Cytoo (Grenoble, France) which uses micro patterns: We evaluated the effects of marjoram extract at a single cell level (FibroScreen Actin, data not shown), and at multicellular level (FibroScreen Flexn contractility).

Upon adhesion, fibroblasts contract and pull on the substrate intrinsically, leading

to a reduction of the micropattern area. We evidenced this contracting effect of

marjoram extract in fibroblasts by measuring a significant decrease in the micropattern area (Fig 4). Even if this contracting effect remains lower than the positive contracting control (TGFβ), the micropattern area is decreased by -8% with marjoram extract at 0.01% compared to the untreated ‘control cells’ condition.

This contracting effect correlates with a 22% increase in F-Actin intensity (data not shown). By re-inducing actin synthesis and distribution in the fibroblasts, marjoram extract reinforces fibroblast intracellular structures and contractility giving back to the fibroblasts, a new vitality, and the ability to connect to the surrounding matrix.

 

섬유아세포의 세포 내 조직력과 수축력의 강화

actin(근육 단백질)이 섬유소의 늘임과 접착 두 영역에 깊이 관여하고 있는 것을 알아낸 우리는, fibre expression(섬유소의 발현) 및 fibroblasts(섬유아세포) 분포를 촉진하는 actin 의 기능에 marjoram 추출물이 얼마나 영향을 끼치는지 monitoring(주의깊게 관찰)했다. 이를 위하여 Cytoo(Grenoble, France)에서 개발한 특별하고도 혁신적인 platform 을 사용했다. 우리는 단일 세포 level에서(FibroScreen Actin, data 없음) 그리고 복수의 세포 level(FibroScreen Flexn, 신축성) 에서 marjoram 추출물이 미치는 영향력을 측정했다.

접착력에 관하여는, 섬유아세포는 본능적으로 수축하며 기질 위로 파고들어 micropattern 영역의 축소를 유발했다. 우리는 이 micropatern 영역이 유의미하게 축소한 것을 측정함으로써 fibroblast(섬유아세포)에 대한 marjoram 추출물의 이러한 정도의 대단한 수축 영향력을 증명해냈다. 이 수축 효과가 positive contracting control(TGFβ)(실질 수축 대조 표준)보다 낮다 치더라도, 0.01% 의 marjoram 추출액 처리 결과 micropattern 영역이 무 처리 ‘control cells’(대조군 세포(들))과 비교하여 8% 나 낮게 측정 되었다. 이 수축 효과는 F-Atin 의 강도(强度) 가 22% 상승한 것과 상호 연관이 있다(data 는 없음), fibroblast(섬유아세포) 내에서 actin(근육 (수축)단백질)의 합성을 재 유도하고 분포함으로써, marjoram 추출물은 fibroblast(섬유아세포)의 세포 내 조직력과 수축력을 강화하고 fibroblasts(섬유아세포들)에게 새로운 활력, 그리고 주변의 기질에 들러붙는 능력을 다시금 갖게 한다.

 

 

 

 

In vivo tests

Improved firmness and density of the skin

We investigated the effects of marjoram extract on skin firmness and density in 2 clinical studies. Skin density on the cheeks of 30 Caucasian females 40-65 years old, was evaluated with ultrasound during a 56-day period. Skin firmness was evaluated by an expert specialist for 84 days, on 30 Caucasian females 45- 60 years old. With marjoram extract at 0.4%, we observed an increase of skin firmness versus baseline after 28, 56 and 84 days of application and after 84 days versus placebo (+9%, data not shown). Marjoram extract also significantly increased by 18% the skin density versus baseline after 56 days of application.

 

체내 실험

탱탱함과 밀도가 개선 된 피부

우리는 2 차례의 임상적 연구를 통해서 marjoram 추출물이 피부의 탱탱함과 밀도에 미치는 영향을 조사했다. 40-65 세의 백인 여성 30 명의 볼 부위의 피부밀도를 56일 간의 기간 동안 초음파로 측정했다. 40-65 세의 백인 여성 30 명의 피부의 팽팽한 정도를 84일 간의 기간 동안 한 숙련된 전문가가 측정했다. 농도 0.4% 의 marjoram 추출액의 경우, 우리는 피부의 팽팽한 정도가, baseline 을 28일, 56일, 84일 동안 바른 후 84일 대비, placebo(위약; +9%, 자료 없음) 처치 대비 더 높이 상승했음을 확인했다. 역시 marjoram 추출액이 18% 로 현저히 높게 56일 간의 baseline 처치에 비하여 개선되었다.

 

 

 

 

Conclusion

As ageing progresses, the cellular functions of fibroblasts diminish in the dermis resulting in less synthesis of collagen and ECM components. The general metabolism of the cells is altered. In vitro, marjoram extract, by targeting actin cytoskeleton, allows the cells to recover the proper cellular traction forces on the ECM. By re-activating the cellular functions, targeting DNA methylation, marjoram extract re-induces LOXL-1 expression, an ECM component. Marjoram extract re-induces also the synthesis of collagen I from mRNA expression to the deposited collagen in the matrix, including the BMP1- functionalised collagen protein.

Thanks to SHG, we showed that marjoram extract re-induces neo-synthesis of collagen I in the extracellular matrix. Finally, with marjoram extract, collagen I is induced from mRNA level to matured, organised and functional collagen.

Tested in vivo, in a placebo-controlled study, marjoram extract, has been shown to improve skin density and firmness. A youthful-looking appearance lies deep within the fibroblasts. Therefore, Dermagenist is the right solution to awaken your sleeping beauty. We are currently in the process of developing another active ingredient that harnesses our innovation platform’s findings on epigenetics. Stay tuned for more details around that innovation in the upcoming months. PC

 

결론

노화가 진행됨에 따라, 피부 내의 fibroblast(섬유아세포)의 세포기능이 저하되어 collagen과 ECM(extracellular matrix; 세포 외 기질) 구성성분 합성이 감소된다. 세포의 전반적인 대사 활동이 변하는 것이다. actin cytoskeleton(근육단백질 세포골격)을 대상으로 한 체내실험에서 marjoram 추출액은 cellular traction forces(세포 당김 힘)이 ECM 에 올바르게 작용할 만큼 회복할 수 있도록 한다는 것이 밝혀졌다. DNA methylation 를 억제하는 세포기능을 재활성화 함으로써 marjoram extract 는 ECM 구성요소의 하나인 LOXL-1 의 발현을 재현하는 것으로 밝혀졌다. Marjoram 추출물은 또 collagen Ⅰ을 mRNA 의 발현으로부터 BMP1, 즉 기능화된 collagen 단백질을 포함한 matrix(기질)내 침착 collagen 으로 합성하도록 유도한다. SHG(Second Harmonic Generation; 제2배음발생) 덕분에, 우리는 marjoram 추출물이 extracellular matrix(세포 외 기질)내의 collagen Ⅰ을 새롭게 합성하도록 재유도 한다는 사실을 밝혀냈다. 마지막으로, marjoram 추출물은 collagen Ⅰ 을 mRNA level(수준)에서 성숙하고 조직화되고 고기능화된 collagen 의 수준으로 이끈다는 사실도 밝혔다. 위약 조절 연구 방식으로 진행한 체내 실험에서는 피부밀도와 탱탱함이 개선된 것으로 나타났다. 팔팔한 모습의 외관이 fibroblasts(섬유아세포들) 깊숙이 자리 잡고 있었다. 그러므로, Dermagenist 가 잠자는 당신의 피부를 깨우는 확실한(right) 해결책이다. 현재 우리의 혁신 platform 에서, 후 발생 유전학에서 얻어낸 지식과 융합하여 이를 응용할 수 있는 또 다른 유효성분을 개발 중이다. 더 자세한 것을 알기 위하여 이 혁신사업을 앞으로 수개월 동안 계속해서 주목해 주시기 바란다.