알킬화 반응

알킬 원자단을 한 원자에서 다른 원자로 이동하는 반응을 알킬화 반응(alkylation)이라 한다. 친핵성 알킬화 반응과 친전자성 알킬화 반응으로 나눌 수도 있다. 알킬기를 받는 원자는 탄소, 산소, 질소, 황, 인 등 매우 다양하다. C-알킬화 반응은 탄소 원자가 알킬기를 받는 경우이며, 다른 원자들도 같은 방법으로 나타낸다.^{1) 2) 3) 4) 5)}

알킬화 반응(출처: 대한화학회)

목차

알킬 음이온(탄소 음이온)이 친전자체를 공격하여 친핵체와 친전자체 사이에 새로운 공유 결합을 형성하는 반응이다. 알킬 음이온의 상대 이온은 리튬과 같은 금속 양이온이다. 친핵성 알킬화 반응 시약은 많은 유기 금속 시약들이다.

그리냐르 시약이 카보닐기와 같이 전자가 부족한 탄소 원자를 공격하여 첨가 생성물을 생성하고, 사이아나이드 음이온(cyanide anion, ^-C≡N)이 할로젠화 알킬과 같은 친전자체를 공격하여 S_N2 치환 반응 생성물을 생성한다. 그리고, 산-염기 반응을 이용하여 탄소 친핵체인 탄소 음이온을 생성하는 방법이 있다. 탄소 사슬에서 비교적 산성의 세기가 큰 양성자를 염기로 제거하여 탄소 음이온 친핵체를 생성하고 알킬화 반응에 사용하는 합성 방법이다. LDA(리튬 다이아이소프로필아마이드, lithium diisopropyl amide)와 같은 강한 염기를 사용하는 방법과 염기를 촉매로 사용하는 방법 등, 다양한 방법이 알려졌다.

친전자체가 친핵체를 공격하여 친핵체와 친전자체 사이에 새로운 공유 결합을 형성하는 반응이다. 친전자성 방향족 치환 반응인 프리델-크라프츠 알킬화 반응(Friedel–Crafts alkylation)이 대표적인 예이다. 반응성이 큰 친전자체를 생성하기 위해 강력한 루이스 산이 필요하다.

알데하이드와 케톤은 LDA와 같은 강염기를 이용하여 엔올 음이온을 생성하여 할로젠화 알킬과 반응시켜 α-알킬화 카보닐 화합물을 생성한다. 열역학적 통제와 반응속도론적 통제에 의해 서로 다른 구조 이성질체를 합성할 수 있다. 하지만 강염기를 사용하지 못하는 경우도 있으며, 이때 알데하이드나 케톤을 엔아민(enamine), 실릴 엔올 에터(silyl enol ether), 아자-엔올 음이온(Aza-enolate) 유도체와 같은 중성 친핵체로 변환하여 반응성이 큰 친전자체와 반응시켜 알킬화 반응 생성물을 생성할 수 있다.

엔올 음이온(enolate ion)은 양쪽성 친핵체이다. 음전하가 산소와 탄소에 분산되는 공명 구조로 엔올 음이온의 구조를 그린다. 산소에 음전하가 분산되는 구조가 주기여체이다. 따라서 산소 음이온이 친핵성 자리가 되어 엔올 에터(enol ether)라고 하는 알킬화 반응 생성물을 더 많이 생성할 것 같지만, 대부분의 알킬화 반응 생성물은 탄소가 친핵성 공격하여 생성하는 생성물이다. 이 엔올 음이온에서 탄소 음이온은 무른 친핵체(soft nucleophile)이고 따라서 무른 친전자체(soft electrophile)인 일반적인 할로젠화 알킬은 C-알킬화 반응 생성물을 생성한다. 즉, 카보닐 화합물의 α-위치에 알킬기 치환된 생성물이 생성된다.

O-알킬화 반응 생성물을 생성하는 반응은 굳은 친전자체를 사용해야 한다. 황산 다이메틸(dimethylsulfate, Me₂SO₄)이나 테트라메틸붕소산 트라이메틸옥소늄 염(trimethyloxonium tetrafluoroborate, Me₃O⁺BF₄^-)과 같은 굳은 친전자체를 사용해야 한다.

엔올 음이온과 할로젠화 알킬을 친전자체로 사용하는 알킬화 반응은 일반적으로 S_N2 반응 메커니즘으로 진행된다. 따라서, 할로젠화 알킬의 친전자성 탄소는 입체장애가 없는 자리여야 한다. 할로젠화 메틸, 할로젠화 알릴, 할로젠화 벤질, 등이 매우 좋은 친전자체이고, 1차 알킬의 할로젠화물도 사용가능하다. 2차는 반응이 매우 느리고, 3차는 알킬화 반응 생성물을 생성하지 못한다. 반응에 영향을 주는 여러 요소를 고려해서 친전자체를 선택해야 한다.

이중 결합이 카보닐기와 콘쥬게이션되어 있으면 친전자체로 작용할 수 있다. 친핵체의 성질에 따라 카보닐 탄소 혹은 β-탄소가 친전자성 자리가 된다. 카보닐의 β-자리에 친핵체가 첨가되면 콘쥬게이션 첨가 생성물이 생성된다. 이때 처음 생성되는 중간 물질은 엔올 음이온인데 이 음이온을 이용하여 친전자체와 반응시키면 α위치에 알킬화 반응을 할 수도 있다. 따라서, 적절한 반응 조건을 사용하면 β-알킬화 반응과 α,β-다이알킬화 반응 생성물을 각각 얻을 수 있다.

팔라듐(palladium, Pd)과 같은 전이 금속을 촉매 또는 매개로 활용하여 두 원자단을 연결하는 반응이 최근에 많이 연구되어 천연물 합성과 의약품 합성에 큰 발전을 이루었다. 팔라듐을 이용하여 유기 할로젠화물과 알켄을 연결하는 헥 반응(Heck reaction), 유기금속 화합물과 유기 할로젠화물이 교차-짝지음 반응하여 두 원자단을 서로 연결하는 스틸리 반응(Stille coupling)과 스즈키 반응(Suzuki coupling), 알릴성 친전자체를 팔라듐으로 활성화시켜 친핵체로 치환하여 일반적인 알릴화 반응과 다르게 자리화학과 입체화학을 통제할 수 있는 반응 등 매우 다양한 화학이 알려졌다. 이때 사용하는 금속들도 Pd, Rh, Co, Mn, Ni, B, Sn, 등 매우 종류가 많다.

1. Organic Chemistry, sixth edition, Janice Gorzynski Smith, 2020, McGraw Hill.
2. Organic Chemistry, third edition, David R. Klein, 2018, WILEY.
3. Organic Chemistry, ninth edition, John E. McMurry, 2016, CENGAGE Learning.
4. Organic Chemistry second edition, Jonathan Clayden, Nick Greeves, and Stuart Warren, 2012, OXFORD UNIVERSITY PRESS.
5. March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, fifth edition. Michael B. Smith, Jerry March, 2001, A Wiley-Interscience Publication John Wiley & sons, Inc., New York.