라노스테롤

라노스테롤은 네 고리(tetracyclic) 트라이터펜류(triterpenoid)이며, 모든 동물 및 곰팡이 스테로이드가 라노스테롤로부터 변형되어 얻어진다. 라노스테롤은 포유동물에 존재하는 콜레스테롤과 이스트와 곰팡이류의 에르고스테롤(ergosterol)의 전구체인 반면에, 사이클로아테놀(cycloartenol)은 식물계의 파이토스테롤(phytosterol)의 전구체이다.

인체 내에서 콜레스테롤은 지질 생리학 측면에서 중요한 역할을 하며 다양한 스테로이드 호르몬의 전구체이다. 라노스테롤의 이름은 라틴어 라나(lana, 양털)와 스테롤의 합성어다.

목차

세 개의 6각 고리와 1개의 5각 고리가 연결된 네 고리 화합물이며 하나의 알코올 작용기가 있다. 7개의 카이랄 탄소와 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 가지고 있다. 네 고리 중심 골격을 이루는 탄소는 총 17개이며, 10번, 13번, 14번 탄소에 메틸기가 각각 1개씩 있고, 4번 탄소에는 2개가 있다. 17번 탄소에는 메틸이 치환된 헵텐일(heptenyl)기가 존재한다.

라노스테롤의 구조 및 명명법(출처: 대한화학회)

중심 골격의 각 고리는 왼쪽부터 오른쪽으로 가면서 각각 A, B, C, D 고리라고 부른다. 탄소 골격의 번호도 맨 왼쪽 A 고리부터 오른쪽으로 가면서 B 고리까지 10번, 그 다음 C 고리, D 고리 순으로 17번까지 붙인다. 라노스테롤 이름으로부터 알코올의 존재를 유추할 수 있다.

라노스테인, 큐커비테인, 콜레스테롤의 구조 (출처: 대한화학회)

라노스테인(lanostane; C₃₀H₅₄) 골격으로부터 유래해서 라노스타-8,24-다이엔-3β-올(lanosta-8,24-dien-3β-ol)로 부르기도 하는데, '8,24-다이엔'은 8과 24번 탄소에 이중 결합이 있다는 뜻이고, '3β-올'은 3번 위치의 알코올이 평면을 기준으로 위에 있다는 의미이다(만약, 아래에 있다면 α로 표기함). 5번 탄소의 수소 위치에 따라 5α- 또는 5β-라노스테인이 되며, 라노스테인의 10번 위치 메틸기가 9번 위치로 자리 이동한 이성질체인 큐커비테인(cucurbitane)도 존재한다. 한편, 라노스테롤의 14번 탄소의 산화과정을 거친 탈메틸반응(demethylation), 탈카복실반응(decarboxylation), 여러 번의 산화와 환원 반응을 포함한 총 19 단계의 반응에 의해 콜레스테롤(cholesterol)이 생성된다. 이 과정에 총 9개의 다른 효소가 참여한다.¹⁾

(S)-2,3-에폭시스쿠알렌(epoxysqualene; 또는 2,3-옥시도스쿠알렌(2,3-oxidosqualene)이라고도 부름)이 옥시도스쿠알렌 사이클레이스(oxidosqualene cyclase) 효소와 산 촉매하에 반응하면 식물에서는 사이클로아테놀이, 동물에서는 라노스테롤이 생합성된다.²⁾ 이때, 생성되는 네 개의 연속되는 고리 구조는 왼쪽부터 의자-보트-의자-의자(chair-boat-chair-chair)형 구조로 형성된다.³⁾

(S)-2,3-에폭시스쿠알렌으로부터 라노스테롤의 생합성 ()

아이소프렌(isoprene, C₅H₈)이 두 개 이상 결합하여 형성된 화합물을 터펜류(terpenoid)라고 부른다. 구성되는 터펜의 개수에 따라 모노터펜(monoterpene; C₁₀H₁₆), 세스퀴터펜(sesquiterpene; C₁₅H₂₄), 다이터펜(diterpene; C₂₀H₃₂), 세스터터펜(sesterterpene; C₂₅H₄₀), 트라이터펜(triterpene; C₃₀H₄₈)과 같이 분류한다.

아이소프렌 다섯 개가 결합한 화합물이다. 상어 간유(liver oil)의 주성분인 스쿠알렌(squalene)은 선형(linear) 트라이터펜이다. 고리가 없는 것부터 5개까지 다양한 골격이 존재하며, 다섯 고리 화합물이 가장 많이 존재한다.

트라이터펜에 산소와 같은 헤테로원자가 포함된 화합물을 트라이터펜류라고 부른다. 트라이터펜과 트라이터펜류 용어는 가끔 같은 의미로 사용되기도 한다. 심혈관 질환의 중요한 지표 중의 하나인 콜레스테롤도 트라이터펜류에 속한다.

라노스테롤은 1930년 독일 화학자 빈다우스(Adolf O. R. Windaus; 1876-1959)와 췌췌(R. Tschesche)에 의해 양털에서 분리되었다.⁴⁾ 빈다우스는 스테롤과 비타민의 관계에 대한 연구 공로로 1928년 노벨 화학상을 수상하였다.⁵⁾ 1952년이 되어서야 루지카(Ruzicka) 및 예거(Jeger) 그룹에 의해 4,4,14 위치에 세 개의 메틸이 치환된 구조를 확실하게 규명하였다.⁶⁾

하버드 대학의 독일계 미국 생화학자인 콘라드 블록(Konrad E. Bloch; 1912-2000) 그룹은 1958년에 스쿠알렌으로부터 연쇄 고리반응에 의해 라노스테롤이 합성될 때 수반되는 1,2-메틸 작용기 이동(shift)을 보고하였다.⁷⁾ 블록은 콜레스테롤과 지방산 대사의 기전과 조절에 관한 연구 공로로 1964년에 노벨 생리의학상을 수상하였다. 스탠포드 대학의 유진 타멜렌(Eugene E. van Tamelen; 1925-2009) 그룹에 의해 1966년에 스쿠알렌 2,3-옥사이드(squalene 2,3-oxide)로부터 효소 반응에 의해 라노스테롤과 콜레스테롤이 합성되었다.⁸⁾

2015년 샌디에이고 캘리포니아 대학(UC San Diego)의 장(Kang Zhang)그룹은 라노스테롤이 인간의 백내장 유전에 관여한다는 것을 발견하였다.⁹⁾ 심각한 백내장의 유전적 뿌리를 라노스테롤을 생성하는 효소 중 하나인 라노스테롤 합성 효소를 코딩하는 유전자의 돌연변이로 추적했다.¹⁰⁾ 라노스테롤은 수정체의 투명도를 유지하는 핵심 구성 요소이다. 그러나 라노스테롤은 물에 대한 용해도 및 생체이용률 측면에서 개선의 여지가 있으며, 아직 승인된 약물은 아니다.

CYP51(스테롤 14α-데메틸레이스; cytochrome P450 14α-sterol demethylases)에 의해 라노스테롤의 14번 메틸이탈 반응이 일어나서 콜레스테롤이 생성된다. 반면에 식물성 스테로이드는 사이클로아테놀을 통해 만들어진다.

1. Cholesterol Biosynthesis: Lanosterol to Cholestero. J. Chem. Educ. 2002, 79, 3, 377.
2. The Oxidosqualene Cyclase from the Oomycete Saprolegnia parasitica Synthesizes Lanosterol as a Single Product. Front. Microbiol., 2016, 7, 1082. .
3. Lanosterol biosynthesis: the critical role of the methyl-29 group of 2,3-oxidosqualene for the correct folding of this substrate and for the construction of the five-membered D ring. Chemistry 2012, 18 (41), 13108-16. doi: 10.1002/chem.201201779.
4. The core steroid from which all others are derived by biological modification. From wool fat of sheep(Über das sogenannte "Isocholesterin" des Wollfettes Hoppe-Seyler's) Zeitschrift Fur Physiologische Chemie. 1930, 190, 51-61. DOI: 10.1515/bchm2.1930.190.1-2.51.
5. The biological synthesis of cholesterol. Nobel Lecture, 1964.
6. Über Steroide und Sexualhormone. 186. Mitteilung. Über die Konstitution des Lanostadienols (Lanosterins) und seine Zugehörigkeit zu den Steroiden. Helvetica Chimica Acta 1952, 35 (7) , 2414-2430.
7. 1,2-METHYL SHIFTS IN THE CYCLIZATION OF SQUALENE TO LANOSTEROL. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 2589-2590.
8. Enzymic conversion of squalene 2,3-oxide to lanosterol and cholesterol. 1966, 88 (20), 4752-4754. doi: 10.1021/ja00972a058.
9.
10. Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts. Nature 2015, 523, 607–611, DOI: 10.1038/nature14650.