유비퀴틴화

유비퀴틴화(Ubiquitination)는 대부분의 진핵생명체가 보편적으로 가지고 있는 76개 아미노산으로 구성된 유비퀴틴(Ubiquitin) 단백질이 표적 단백질의 특정 라이신(lysine)에 부착되는 번역 후 변형 과정(post-translational modification) 중 하나이다. 일반적으로 여러 개의 유비퀴틴 단백질이 결합된 폴리유비퀴틴을 이룬다.

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유비퀴틴(Ubiquitin)은 76개의 아미노산으로 구성된 밀집된 구조의 단백질로서 진핵세포 어디에나 존재하고 넓게 퍼져 있는 것에서 이름이 유래되었다. 유비퀴틴은 유비퀴틴화(ubiquitination 또는 ubiquitylation)라는 과정을 통해 라이신 잔기(lysine residue)에 공유 결합하게 된다. 유비퀴틴은 세포 내에서 프로테아좀(proteasome)이라는 거대한 단백질 복합체에 의해 분해될 단백질을 표지하는 변형으로 처음 알려졌다. 그러나 유비퀴틴화는 가역적인 반응으로 DNA 손상반응, 세포 내 배치에 관여하는 등 다양한 과정에서 분해와 관련되지 않은 역할도 수행한다. 단백질에서의 변형 위치, 유비퀴틴 중합체의 길이와 형태 등 유비퀴틴화의 방법에 따라 기능적 결과와 변형되는 단백질의 운명이 결정된다.

유비퀴틴화는 유비퀴틴 활성화(activation), 유비퀴틴 접합(conjugation), 유비퀴틴 단백질 연결(ligation) 과정에 의해 일어난다. 각 과정에는 유비퀴틴 활성화효소(ubiquitin-activating enzyme, E1), 유비퀴틴 접합효소(ubiquitin-conjugating enzyme, E2), 유비퀴틴 연결효소(ubiquitin ligase, E3)가 관여한다.  

첫 번째 단계인 유비퀴틴 활성화 과정에서 유비퀴틴 활성화 효소(E1)의 활성자리에 있는 시스테인(cysteine)의 설프히드릴기(sulfhydryl group)에 유비퀴틴 단백질의 카르복실 말단이 ATP-의존적으로 공유결합 한다.

유비퀴틴 접합효소(E2)와 E1-유비퀴틴 접합물이 상호작용하여 E2의 활성자리의 시스테인 잔기에 유비퀴틴이 전달된다.

표적 단백질에 유비퀴틴을 연결하는 과정이다. 이 반응은 유비퀴틴 연결효소(E3)에 의해 촉매되는데, E3는 E2의 설프히드릴에 붙어있는 유비퀴틴을 떼어내서 표적 단백질의 라이신(lysine) 아미노기에 연결하는 역할을 한다. E3에 의해 활성화된 유비퀴틴의 C-말단 글라이신(glycine)과 표적 단백질 사이에 펩타이드 결합을 형성한다.

유비퀴틴화 과정 (제작: 김신정/한국생명공학연구원)

유비퀴틴화는 연결되는 유비퀴틴이 하나인지 혹은 사슬인지, 그리고 유비퀴틴이 연결되는 라이신 잔기의 위치에 따라 단백질의 운명을 결정한다. 유비퀴틴화의 다양한 형태가 단백질 분해 외에 세포 내에서 다양한 역할을 수행한다.

모노유비퀴틴화(monoubquitination)는 유비퀴틴이 하나 부착된 형태이다. 단백질 파괴 신호를 주지 않고 기능을 변화시킬 수 있으며 단백질 배치, 세포 내 섭취작용(Endocytosis), 유전자 발현(gene expression)과 억제 과정에 관여한다.

폴리유비퀴틴화(polyubiquitination)는 표적 단백질에 여러 개의 유비퀴틴이 연결되어 사슬화 되는 것이다. 유비퀴틴은 라이신 잔기(lysine residue)가 7개 있어 또 다른 유비퀴틴이 연결될 수 있는 자리가 매우 다양하다. 가장 잘 알려진 것은 K48로 연결된 유비퀴틴 사슬화이다. K48로 연결된 사슬은 프로테오솜(proteasome)에 의해 인식되어 단백질을 짧은 펩타이드로 분해한다. K63으로 연결된 폴리유비퀴틴은 단백질 분해를 유도하지 않는다. 대신 DNA 손상반응에 중요한 역할을 하는 단백질의 활성을 조절한다. K63 연결은 이 뿐만 아니라 NF-kB 전사인자의 활성화를 유도하는 인산화효소를 활성화시키기도 한다. 그 외 다른 위치의 라이신 잔기와 연결되는 다양한 형태의 유비퀴틴화된 단백질은 아래 그림과 같이 다양하다.

유비퀴틴화 종류 (제작: 김신정/한국생명공학연구원)

유비퀴틴(ubiquitin), 번역 후 조절(post translational regulation), 프로테아좀(proteasome), 시스테인(cysteine), 세포내섭취작용(Endocytosis), 유전자 발현(gene expression), 폴리유비퀴틴화(polyubiquitination)

김준섭/ 한국생명공학연구원

김근필/중앙대학교