수지상 세포

수지상세포(Dendritic cell; DC)는 포유류의 면역계를 구성하는 항원제시세포(Antigen Presenting Cell; APC)로서, 면역반응의 개시에 중요한 면역세포 중 하나이다. 주로 항원과 접촉이 잦은 피부와 점막에 많이 분포하며, 항원물질을 처리하고 이를 세포표면에 표지하여 T세포에 제시하는 기능을 한다. 수지상세포라는 이름은 기다란 돌기들이 나뭇가지처럼 뻗어 있는 세포의 형태에 착안해 명명된 것이다.

목차

19세기 말 폴 랑게르한스(Paul Langerhans)에 의해 특화된 형태의 수지상세포인 랑게르한스 세포(Langerhans cell)가 처음 언급되었으나, 1973년 랄프 스테인만(Ralph M. Steinman)과 잔빌 콘(Zanvil A. Cohn)에 의해 나뭇가지 같은 형태를 보고 나무라는 뜻의 그리스어(dendron)를 따서 수지상세포(Dendritic cell)로 명명되었다. 당시 그들은 쥐의 주요 림프기관에서 일어나는 면역반응의 유도과정을 이해하기 위해 비장세포(spleen cell)를 연구하고 있었다. 그들은 다른 실험실의 연구(Robert I. Mishell and Richard W. Dutton, 1967)를 통해, 쥐 비장세포의 면역반응에 필수적 요소인 "임파구(lymphocytes)"와 "액세서리 세포(accessory cells)"에 대해 알고 있었는데, 이 액세서리 세포는 정체성과 기능이 불확실했다 (그림1). 다수의 연구자들은 이 세포를 대식세포(macrophage)로 여겼지만, 스테인만과 콘은 액세서리 세포군이 기존의 대식세포와는 다르게 작용하며 수지상세포는 활성화가 되면 림프절로 이동하여 T세포에 항원을 제시함으로 적응성 면역반응을 개시하는 역할을 한다는 것을 발견하였다. 이는 선천성 면역계와 적응성 면역계를 연결하는 중요한 기능이며, 스테인만은 이 기능을 발견한 공로를 인정받아 2011년 노벨생리의학상을 수상하였다.

그림 1. Accessory cell로 인해 밝혀진 수지상세포의 역할 (제작: 김우성/이화여대)

수지상 세포(이하 DC)는 성숙화 과정을 거쳐 면역 반응을 유도한다. 성숙화 과정을 겪는 DC는 표현형 및 기능적으로 많은 변화가 생긴다. 성숙과정은 복잡하며 세포가 받는 자극의 종류에 따라 유도되어진다. DC의 성숙을 유도하는 자극 요인은 아래와 같이 크게 3가지로 볼 수 있다.

초기상태의 미성숙 DC는 매우 활발한 식균(Phagocytosis)작용을 하지만 T세포에 대한 활성화 전위는 낮다. 미성숙DC는 주변 환경으로부터 박테리아나 바이러스와 같은 항원을 끊임없이 찾아낸다. 일단 항원이 인식되면, 미성숙 DC는 식균작용을 통해 항원(Antigen)을 섭취하고, 항원의 단백질을 분해하여 세포 표면에 주조직 적합성 복합체(Major Histocompatibility Complex, MHC)와 함께 표지한다. 이와 동시에 미성숙DC는 T세포 활성화를 위해 공동수용체로 쓰이는 보조자극인자(CD80, CD86, CD40)과 같은 세포 표면 수용체의 발현을 증가시켜 T세포 활성화를 촉진시킨다. 또한 DC는 혈액순환을 통해 비장 혹은 림프절로 이동하는 과정을 유도하는 역할을 하는 Chemokine 수용체(CCR7)의 분비량을 늘려 림프기관으로 이동한다. 이렇게 성숙화 된 DC는 림프조직에서 항원전달세포(Antigen Presenting Cell)로서 naive 및 기억 B 세포를 활성화 시키며 또한 사이토카인 (IL-12, IL-15, type I IFN) 분비를 통해 NK 세포를 활성화 시키거나 CD1 분자와 결합한 항원제시를 통해 NK T 세포를 활성화함으로써 면역반응을 조절한다.

성숙화 된 DC의 면역유도단계는 다음과 같다.

DC는 단핵구와 수지상세포 전구체(Monocyte and DC progenitor, MDP)라는 골수의 전구세포로부터 기원한다. 골수에서 MDP는 단핵구(monocyte)와 committed DC progenitor(CDP)로 분화되고, 단핵구 중 일부는 대식세포로 분화되어 면역 기능을 한다. CDP는 plasmacytoid DC(pDC) 혹은 pre-DC로 분화된다. pre-DC는 골수에서 혈액을 통해 말초로 이동한다.

pre-DC는 크게 ① CD1c(BDCA1)와 DC(mouse의 CD11b+ DC)가 결합한 형태, ② CD141(BDCA3)와 DC(mouse의 CD8α+/CD103+ DC)가 결합한 형태로 2가지의 주요 conventional DC(cDC) subset으로 분화된다.

혈액과 림프 조직에는 크게 3가지 형태의 DC가 밝혀졌는데, CD1c+ mDC, CD141+mDC, 그리고 CD303+ pDC이다. 이들은 국소 분포, 표현형, 항원 처리과정의 활성, 특정 병원균에 대한 면역반응에 차이를 보인다. 즉, 각각은 면역반응 유도에 있어서 전문화된 고유의 기능을 가진다. cDC는 진균과 세균에 대한 면역 반응을 전문적으로 유도하는데, CD1c+ mDC는 toll-like receptor(TLR) 1-8을 발현하고 자극이 주어지면 interleukin-12(IL-12), tumor necrosis factor-α(TNFα), IL-8, IL-10을 분비하여 면역 활성을 조절한다. CD141+ mDC는 TLR3와 TLR8을 발현하고 자극에 따라 다량의 type I interferon(IFN), type III IFN, 또는 IL29를 분비하며, Clec9A(DC NK lectin group receptor-1)를 통해 괴사세포로부터 유래된 항원을 섭취하여 T 세포에 교차 제시함으로써 활성을 조절한다.

DC 백신에 대한 연구는 1990년대부터 수행되어 최초의 임상연구는 1996년 Nature Medicine에 보고되었다. DC를 활용한 항암 백신 기술은 환자 본인의 혈액에서 분리한 단구세포를 수지상세포로 분화시키고 암 항원에 대한 정보를 인식시키는 배양과정을 통해 항원 특이적 수지상세포를 제조하는 기술이다. 이 수지상세포 항암 백신을 통해 환자의 약해진 면역체계를 활성화시키고 항원 특이적인 면역반응을 유도하여 암세포를 공격, 암을 치료/예방하는 것이 목적이다.

성숙화된 DC(mature DC)는 면역유도 기능을 보이므로 항암백신에 사용되지만, 충분히 성숙되지 않은 DC(immature DC, semi-mature DC)는 각 성숙단계별로 상이한 면역조절 기능을 가진다. 이를 활용하여 미성숙DC는 제 1형 당뇨병(type I diabetes), 아토피(atopy) 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역질환 및 조직이식(transplantation)에 따른 거부반응 치료에 사용될 수 있는 가능성이 제시되고있다.

그림 2. 수지상세포를 활용한 암치료과정 (출처: )

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강민정, 김우성/이화여자대학교

송미령/한국외국어대학교

Annemiek B.van Spriel, Esther C.de jong. 2013. Dendritic cell science: more than 40 years of history, Journal of Leukocyte Biology