칸디다 알비칸스

칸디다 알비칸스; 캔디다 알비칸스(국문) Candida albicans(영문)

캔디다 알비칸스는 점막 감염부터 전신성 감염(systemic infection)에 이르는 질병을 일으키는 사람에게 가장 흔한 병원성 곰팡이이다. 대개는 점막표면에 공생균(commensal)로서 아무런 증상 없이 집락(colony)을 형성하지만, 숙주환경이 깨지거나 숙주의 면역장애가 생기면 증식하여 신체의 어느 부위든 침입할 수 있다. 이 같이 곰팡이류가 공생균으로부터 병원체로 전이할 수 있는 뛰어난 적응력은 일련의 병독인자(virulence factor) 때문이다. 특히, 환경 조건에 따라 효모(yeast), 가균사(pseudohypha) 및 균사(hypha)로 형태를 변환하거나(그림 1), 생물막(biofilm)을 형성하는 능력이야말로 캔디다 알비칸스 병원성의 중심이 되는 특성이다. 캔디다 알비칸스 감염의 대부분은 높은 이병률(morbidity)과 치사율(mortality)의 원인이 되는 도뇨관(catether)과 같은 유치의료기구(indwelling medical device) 표면에 형성되는 생물막과 연관이 있다. 특히, 캔디다 종의 생물막 형성능은 항진균제(antifungals) 내성과도 밀접한 연관이 있다.

목차

지금까지 알려진 곰팡이 종은 전체 진핵생물(eukaryotes) 종의 약 7%에 달하는 611,000종이며, 이중 약 600종이 사람에게 감염성 질환을 일으킨다. 캔디다 속(genus Candida)은 약 150종이며, 상당수가 주로 면역억제환자에게 감염을 일으키는 공생균이며, 캔디다증(candidiasis)의 약 80%가 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 감염에 의한 것으로 점차 증가하는 추세이다. 캔디다 알비칸스는 인체 곳곳에서 상존하는 공생균이나 건강한 사람과 면역손상환자 모두에게 병을 일으킬 수 있는 기회감염성 진균(opportunistic fungi)이기도 하다.

캔디다 감염으로 구강, 생식기 및 점막층에 발생하는 표재성(superficial) 캔디다증이 발생하거나, 심근염(myocarditis)이나 패혈증(septicemia) 같이 심각한 캔디다증도 발생한다. 여성의 약 75%가 일생 동안 한번 이상 질캔디다증(vaginal candidiasis)을 앓으며, 이중 약 5%는 재감염으로 고통을 받는다. 캔디다증은 쉽게 치료가 가능함에도 불구하고 병원 내 감염(nosocomial infection)에 의한 전신성(systemic) 캔디다증의 빈번한 발생으로 상당히 높은 치사율을 보인다. 미국의 경우 전신성 캔디다증에 의한 치사율이 40%에 달하며, 장기이식 환자에게 발병하는 침습성 진균감염(invasive fungal infection; IMI)의 절반(52%)이 캔디다증인 것으로 알려져 있다. 침습성 의료절차가 늘어나고 면역억제환자 수가 증가함에 따라 캔디다증도 점차 늘어나는 추세인데, 캔디다 아우리스(C. auris)와 같은 새로운 다제내성(multiple drug-resistance) 종을 비롯한 비알비칸스성(non-albicans) 캔디다의 감염도 증가하는 추세이다. 캔디다종과 캐디다증의 상관관계는 미생물(캔디다) 관련 요인과 숙주 관련 요인을 고려해야 하며, 두 요인 간의 불균형이 캔디다 종의 병원성과 연관되어 있다.

캔디다 알비칸스의 감염능력은 다양한 독성인자(virulence factor)와 적합성 속성(fitness attribute)에 의해 결정되는데, 효모형과 균사형 간의 형태전이(morphological transition), 기주표면 부착소(adhesin)와 침투소(invasion), 접촉굴성(thigmotropism), 생물막 형성, 표현형 전환 그리고 가수분해효소 분비 등이 독성인자로 여겨진다. 환경의 pH 변동에 대한 신속한 적응, 대사유연성, 영양획득 체계와 스트레스 반응 체계 등은 적합성 속성으로 간주된다. 대표적인 독성인자와 병발생과정의 특성을 살펴보면 다음과 같다(그림 2. 참조).

다형성(polymorphism)

캔디다 알비칸스의 생장양상은 발아(budding) 효모(yeast), 가균사(pseudohyphae) 및 (진정)균사(true hyphae) 등으로 다형성을 보이며(그림 1), 불투명한(opaque) 흰색 세포나 포자-유사구조체인 후벽포자(chlamydospore) 등의 형태도 보인다. 감염시기 동안 통상적으로 관찰되는 효모형과 균사형은 각기 다른 기능을 갖지만, 가균사의 기능은 확실하지 않고 후벽포자는 환자유래 시료에서는 발견되지 않는다. 다양한 환경요인이 형태발달에 영향을 미치는데, 7 이상의 pH, 영양고갈, 혈청(serum), N-아세틸글루코사민(N-acetylglucosamine), 온도 및 CO₂는 균사 생장을 촉진하며, 파네졸(fanesol)이 매개하는 정족수 감지(quorum sensing)으로 세포 밀도가 높아지면 효모형 생장이 촉진된다. 균사는 침투에 효모는 전파에 유리하므로, 이형(태)성(dimorphism)이라 불리는 효모형과 균사형 간의 변환능은 병발생에 중요한 요소로 여겨지고 있다.

부착소와 침투소(adhesin과 invasion)

캔디다 알비칸스는 다른 캔디다 알비칸스나 미생물, 무생물 표면이나 숙주세포 등에 부착이 가능하도록 매개하는 일련의 단백질(부착소)을 갖고 있다. 가장 대표적인 부착소는 GPI(glycosylphophatidylinositol)-결합 단백질의 일종인 ALS 단백질로, 숙주세포 부착과 병원성 및 생물막 형성에 관여한다. 숙주 세포 속으로의 침투는 유도-내포작용(induced endocytosis)과 능동침투(active invasion)의 두 가지 다른 기작에 의해 이루어진다. 내포작용은 곰팡이 표면에 발현된 특정 부착소가 숙주표면의 리간드(ligand)와 결합하면 유도되는 수동적 과정이나, 직접 침투는 살아있는 균사가 작동하는 능동적 과정으로 아스팔틱 단백질 분해효소(aspartic protease, Sap)도 관여하는 것으로 추정된다.

생물막(biofilm) 형성

생물체나 무생물 표면에 생물막을 형성하는 능력은 아주 중요한 독성인자로, 도뇨관(cathether)이나 점막세포 표면이 가장 일반적인 기질이다. 생물막은 효모형 세포층과 균사형 세포층에 세포 외 기질이 더해진 복합구조체로 성숙한 생물막은 단세포형(Planktonic) 세포보다 항미생물제와 숙주의 면역인자에 대해 더 강한 내성을 보이고, 성숙한 생물막으로부터 유리되어 확산되는 효모는 병독성에 직접 기여한다. 생물막으로부터 효모세포가 분산되는 과정의 주요 조절자는 열충격단백질(heat shock protein)인 Hsp90로 생물막의 항생제 내성(antibiotic resistance)에도 관여한다.

접촉감지(contact sensing)

접촉감지(contact sensing)는 균사와 생물막 형성을 촉발하는 중요한 환경요인이다. 효모가 특정 표면에 접촉하게 되면 균사형으로 변환되며, 한천이나 점막성 표면 등의 기질을 만나면 기질층으로 침투한다. 또한, 고체표면과의 접촉도 생물막 형성을 유도하며, 특정한 위상배치(topology)를 갖는 표면에서는 방향성 균사생장이 일어나는 접촉굴성(thigmotropism)을 보이기도 하는데, 이 과정은 칼슘통로를 통한 세포 외 칼슘의 세포 내 유입에 의해 조절된다.

분비 가수분해효소(secreted hydrolase)

캔디다 알비칸스가 숙주 세포표면에 부착하여 균사생장을 하게 되면, 능동침투를 촉진하는 것으로 여겨지는 가수분해효소가 분비된다. 그리고 분비된 가수분해효소는 세포 외부의 영양분 획득 효율을 증진시키는 것으로 여겨지는데, 단백질분해효소(protease), 인지질분해효소 및 지질분해효소 등의 세 가지 가수분해효소가 분비된다.

pH-감지(pH-sensing)

인체의 pH는 약알칼리에서 산성의 분포를 보이지만, 숙주 조건에 따라 역동적으로 변하므로 캔디다 알비칸스는 pH 변화에 잘 적응할 수 있어야 한다. 혈액은 약알칼리(pH 7.4)이며, 소화기관은 강산(pH 2)에서부터 알칼리(pH 8)까지이고, 여성의 질은 pH 4 정도인데, 일반적으로 중성에서 알칼리 사이의 pH는 캔디다 알비칸스에 심한 스트레스로 작용한다. pH 감지에는 Rim101 신호전달 경로가 작동하며, 이 경로가 손상되면 병독성과 혈액을 통한 전파력이 낮아지는 것으로 보아 병독성에 대단히 중요함을 알 수 있다. 흥미롭게도 영양결핍 조건에서는 캔디다 알비칸스가 능동적으로 주변 pH를 알칼리성으로 변화시켜 균사생장을 자동유도하기도 한다.

대사적응(metabolic adaptation)

대사적응은 역동적으로 변하는 환경에서 대체 에너지원의 효율적인 흡수를 매개한다. 대사적응은 병원성 곰팡이가 각기 다른 숙주환경에 감염하는 동안 특히 중요하여, 해당작용(glycolysis), 포도당신생합성(gluconeogenesis) 및 기아-반응(starvation response) 등은 모두 숙주 내 집락형성과 병독성에 기여하는 것으로 여겨지고 있다. 기아-반응에 의해 활성화되는 글리옥살산 주기(glyoxalate cycle)는 캔디다 알비칸스가 완전한 병원성을 나타내는데 필요하며, 아미노산과 폴리아민(polyamine)이 흡수되면 외부환경의 pH를 알칼리화 시켜 균사형성을 자동 유발함으로써 병원성에 영향 준다.

환경 스트레스 반응(environmental stress response)

견고한 스트레스 반응은 변화하는 조건에 잘 적응하고 숙주유래 스트레스로부터 보호하는 역할을 하여 캔디다 알비칸스의 생존과 병독성에 증가에 기여한다. 실제로 스트레스 반응의 조절자나 무독화 효소의 유전자가 결손 되면 병독성이 약화된다. 세포에 가해지는 스트레스에는 열충격(heat shock). 삼투(osmotic), 산화(oxidative) 그리고 질산화(nitrosative) 스트레스 등 다양하다. 열충격 반응에는 다른 진핵생물과 마찬가지로 다양한 종류의 열충격 단백질(heat shock protein, Hsp)이 관여한다. 환경스트레스를 인지하고 세포 내부로 전달하는 과정에는 MAP 인산화효소(mitogen-activated protein kinase) 경로가 작동한다.

금속 획득(metal acquisition)

모든 생명체의 생존과 생장에 금속이 필요한데, 그 중에서도 단백질이나 효소의 적정한 기능에 필수적인 철, 아연, 망간 및 구리가 가장 중요하다. 따라서, 숙주와 병원체 간에 이러한 금속을 대상으로 경쟁이 벌어질 수밖에 없는데, 병원성과 가장 밀접한 관계가 있는 금속은 철이다. 캔디다 알비칸스는 철 결합체인 시드로포어(siderophore) 흡수체계와 헴(heme)-철 흡수체계의 두 가지 전략을 사용하여 철을 얻는다. 생물체에 두 번째로 많이 존재하는 금속은 아연인데, 캔디다 알비칸스는 시드로로포어와 유사한 아연결합 단백질을 생산하여 이를 흡수하는 것으로 알려져 있다. 반면, 캔디다 알비칸스의 생장에 필수적인 구리와 망간의 흡수 기작은 잘 알려져 있지 않다.

항균제(antibacterial agent) 등과 비교해 볼 때 곰팡이감염증 치료용 항진균제(antifungal agent)는 아주 부족한데, 이는 곰팡이 또한 진핵생물이라 숙주에 독성을 나타내지 않고 곰팡이만 선택적으로 죽일 수 있는 약제의 개발이 쉽지 않기 때문이다. 또한 현재 사용되는 항진균제 중 캔디다증에 효과를 보이는 약제가 많지 않은데, 그 이유는 캔디다증은 주로 생물막형을 형성하여 발병하며 생물막은 구조적으로나 이를구성하는 세포의 특성 상 항진균제에 내성을 갖기 때문이다.

항진균제 종류와 작용점

곰팡이 감염증 치료에 쓰이는 항진균제는 작용점과 작용기전에 근거하여 총 5가지 계열로 나뉜다.

아졸계(azole)

플루코나졸(fluconazole), 미코나졸(miconazole) 그리고 키토코나졸(ketoconazole)이 이에 속하는데, 곰팡이 세포막에 특이적으로 존재하는 에르고스테롤(ergosterol) 생합성을 저해한다. 캔디다 알비칸스는 이 약제의 타겟인 에르고스테롤 생합성효소 유전자(ERG11)의 발현을 증대시키거나 해당 유전자에 돌연변이를 일으켜 내성을 나타낸다.

폴리엔계(polyene)

암포테리신 B(amphotericin B)가 대표적인데, 곰팡이 세포막의 에르고스테롤에 결합하여 막을 관통하는 구멍을 생성함으로써, 세포막의 견고성과 이온 농도구배를 파괴하여 항진균 효과를 나타낸다. 캔디다 알비칸스는 세포막의 스테롤을 교체하거나 슈퍼옥사이드 디스뮤테이즈(Superoxide Dismutase; SOD)를 통해 산화스트레스(oxidative stress)를 중화시켜 약제 내성을 나타낸다.  

에키노칸딘계(echinicandin)

카사포폰진(caspofungin), 미카펀진(micafungin) 그리고 아니둘라펀진(anifulafungin)이 있으며, 곰팡이 세포벽에 특이적으로 존재하는 성분인 베타-1,3-글루칸(Beta-1,3-glucan)생합성을 저해한다. 캔디다 알비칸스는 글루칸 생합성 유전자의 발현을 증가시켜 약제 내성을 나타낸다.

피리미딘유도체(pyrimidine analogue)

플루사이토신(flucytosine)이 대표적으로 곰팡이 세포의 DNA와 RNA합성을 저해한다. 캔디다 알비칸스는 피리미딘유도체를 합성을 촉매하는 효소의 돌연변이나 피리미딘유도체에 경쟁적으로 작용하는 피리미딘계 핵산의 합성을 증가시켜 내성을 나타낸다.

알릴아민계(allylamine)

터비나핀(terbinafin)이 대표적으로 에스고스테롤 생합성효소인 스쿠알렌 에폭시데이즈(squalene epoxidase)를 저해하는데, 캔디다 알비칸스는 해당 유전자(ERG1)에 돌연변이를 일으키거나, 약제유출펌프(drug efflux pump) 발현을 증대 시켜 내성을 나타낸다.

일반적으로 미생물 생물막이 그러하듯이 캔디다증의 원인체인 캔디다 생물막은 선천적으로 항진균제에 내성을 보이므로 현재 개발된 항진균제로 치료하기가 쉽지 않다. 특히, 곰팡이 특이 성분인 에르고스테롤에 결합하는 폴리엔계 약제는 신장독성(nephrotoxicity)를 보이는데 지질(lipid) 운반체인 리포좀(liposome)을 결합시키면 암포테리신 B의 신장독성은 줄일 수 있으나 생산단가가 높은 단점이 있다. 아졸계 항진균제(특히 플루코나졸)은 독성을 나타내지는 않으나 곰팡이를 죽이는 살진균제(fungicidal agent)가 아니라 생장을 억제하는 정균제(fungistatic agent)라는 단점이 있다. 한편, 피리미딘유도체와 알릴아민계열 약제는 캔디다 유래 생물막에 잘 작동하지 않는 단점이 있다. 다행이 최근 아졸계와 폴리엔계의 대체제로 개발된 에키노칸딘계열 약제는 곰팡이 세포벽에만 존재하는 베타-1,3-글루칸 합성효소를 저해하므로 사람을 비롯한 숙주에 독성을 거의 나타내지 않고 캔디다 알비칸스 생물막에도 잘 작용하는 특성이 있어 캔디다증에 치료에 널리 쓰이고 있다.

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박희문/충남대학교

이정신/강원대학교