보체

보체(complement)는 내재(innate immunity) 및 적응면역(adaptative immunity) 반응의 일부로서 다양한 외부 항원으로부터 방어하는 역할을 한다. 간에서 합성되는 단백질로서 비활성화 형태로 혈장을 통해 순환한다. 이러한 보체(complement)는 약 30 개 이상이 알려져 있으며, 대표적인 기능으로는 옵소닌화(opsonization), 아나필락시스 독소(anaphylatoxin), 용해(lysis) 능력이 있다. 미생물 병원체가 침투하게 되면, 보체시스템경로(complement pathway)가 활성화되어 병원체를 직접 공격한다. 이러한, 보체시스템경로(그림 1)는 대체경로(alternative pathway), 고전경로(classical pathway) 및 렉틴경로(lectin pathway) 3가지가 존재한다. 보체(complement)는 약어로 C로 표기된다.

그림 1. 보체시스템경로(출처: )

목차

1980년 프랑스의 과학자 Jules Bordet는 콜레라를 연구하던 중 보체를 발견한다. 양의 항혈청(Anti-cholera Ab)과 콜레라균을 섞으면 콜레라균은 세포 용해(lysis) 현상이 일어난다. 양의 항혈청(Anti-cholera Ab)을 56℃로 가열 후 콜레라균을 섞으면 콜레라균은 용해되지 않는다. 그러나 56℃로 가열한 양의 항혈청(Anti-cholera Ab)에 양의 혈청을 섞어서 콜레라균(Vibrio cholerae)에 처리 시 콜레라균은 용해 현상이 일어난다. 이러한 혈청 내에서의 단백질을 보체라 한다. 따라서, 보체는 항체의 작용을 완성하는 혈청 내의 활성 분자라 정의한다.

보체의 구성 단백질로는 C1 ~ 9까지가 있다. 번호는 활성화 순서에서의 위치가 아니라 보체 단백질이 발견된 순서를 나타낸다. 전환효소에 의해 a 또는 b와 같은 소문자가 붙게 되며 a는 작은 단백질, b는 큰 단백질로 알려져 있다. 하지만, C2a와 C2b는 a가 큰 단백질이다. 고전경로(classical pathway)는 인식단백질인 C1q와 단백질분해효소(protease)인 C1r, C1s와 결합한 C1이 미생물을 인식하면서 시작되고, 렉틴경로(lectin pathway)는 미생물 표면의 탄수화물 부착인자인 만노오스결합 렉틴(Mannose-binding lectin, MBL) 또는 피콜린(ficolin)으로부터 시작된다. 또한, 대체경로(alternative pathway)는 C3의 가수분해로 인해 활성화가 시작된다. 이러한 3가지 경로는 C3 전환효소(C3 convertase) 과정을 거치게 된다. 그림 2는 보체의 활성화 경로 및 주요기능을 도식화 했다. 아나필락톡신(Anaphylatoxin), 비만세포활성화(Activates mast cells)는 C3a와 C5a의 보체가 관여한다. C5a는 추가적으로 화학주성(Chemotactic) 역할도 수행한다. C3b는 옵소닌작용(Opsonisation), 가용화(Solubilisation), 면역조절(immunoregulation)에 관여한다.

그림 2. 보체의 활성화 및 주요 기능(제작: 한국일/한국생명공학연구원) 만노오스결합 렉틴(Mannose-binding lectin, MBL), MBL결합세린단백질가수분해효소(mannose-binding lectin-associated serine protease, MASP-2)

항체는 항원과 결합하여 항원의 작용을 방해할 뿐 스스로 항원(병원체)을 제거하는 기능은 없다. 따라서 항원을 제거를 위해 다른 면역반응을 유도해야 한다. 그중 하나가 보체의 활성화이다. 고전경로(classical pathway)는 IgG 및 IgM과 항원-항체 복합체를 만들며 시작하게 된다. 이들은 혈청의 내의 C1 복합체와 반응하여 C1 단백질을 활성화한다. 이러한 C1 복합체는 병원체를 인식하는 센서로 작용하게 된다. 활성화된 C1은 다시 C2, C4, C3를 연쇄적으로 활성화한다. 결과적으로 세균 표면에 막 공격 복합체(Membrane attack complex, MAC)를 형성하게 되어 세균의 용해와 사멸을 유도한다.

만노오스결합렉틴(Mannose binding lectin, MBL)이 세균의 표면에 있는 당단백질이나 탄수화물의 만노오스(mannose)에 결합 함으로써 활성화가 시작된다. 대표적인 급성기단백질(acute phase protein) 중 하나인 만노오스결합렉틴(Mannose binding lectin, MBL)은 염증 반응 과정 중에 생성된다. 만노오스결합렉틴(Mannose binding lectin, MBL)은 세균 표면에 결합하여 만노오스결합렉틴 관여 세린 프로테이즈(MBL-associated serine protease, MASP)를 형성한다. 이 만노오스결합렉틴 관여 세린 프로테이즈(MBL-associated serine protease, MASP)는 C1과 유사한 활성을 나타내어 C4와 C2를 활성화하게 되고 일련의 보체 활성화 과정을 나타낸다.

먼저 혈액 중에 소량 존재하는 C3b가 미생물 표면에 결합함으로써 활성이 유도된다. C3b는 Factor B와 결합하여 Factor D에 의해 C3bBb와 Ba로 분해된다. C3bBb는 불안정하지만, 프로페리딘(properidine)에 의해 안정화 된다. 이렇게 생성된 C3bBb 복합체가 대체경로(alternative pathway)의 C3전환효소로서 작용하여 다른 C3를 다시 C3a와 C3b로 분해한다. 이렇게 반복적으로 C3b를 만들게 된다. 그 결과보다 많은 C3 전환효소(C3 convertase)를 생성한다. 생성된 C3 전환효소(C3 convertase)가 C3b와 미생물 세포 표면에 결합하여 C3bBb3b 복합체를 형성한다. C3bBb3b 복합체는C5 전환효소(C5 convertase) 작용을 나타내어, C5를 C5a와 C5b로 분해하게 된다. 따라서 일련의 보체 활성화에 작용하게 된다.

고전경로, 렉틴경로, 대체경로를 통해 활성화된 C5 전환효소(C5 convertase)는 막공격복합체(membrane attack complex, MAC) 형성을 유도한다. C5 단백질은 C5 전환효소(C5 convertase)가 C3b에 결합하여 C5a와 C5b로 분해된다. C5a는 확산을 통해 이동하게 되며, C5b, C6 와 C7과 결합하여 C5b67 복합체를 형성하고 C7의 도움으로 세포 표면에 붙게 된다. 여기에 순차적으로 C8이 C9이 결합하게 된다. C9은 10~16개가 결합하게 되고 구멍을 형성하게 된다. 그림 3은 막 공격 복합체를 나타낸다. 이러한 막 공격 복합체(Membrane attack complex; MAC)는 세균의 삼투 안정성을 파괴함으로써 전해질이 나오므로 세균을 죽게 한다. 막 공격 복합체는 직경이 10 nm에 높이는 15 nm로 형성된다.

그림 3. 막 공격 복합체 (출처: )

옵소닌화(opsonization), 아나필락시스 독소(anaphylatoxin), 콜레라균(Vibrio cholerae), 단백질분해효소(protease), 막 공격 복합체(Membrane attack complex; MAC)

한국일/한국생명공학연구원

윤상선/연세대학교

Coico, R. 2020. Immunology: A Short Course, 8th edn. Wiley-Blackwell Co., Hoboken, New Jersey, USA.