세팔로스포린

세팔로스포린(cephalosporin)은 베타-락탐(beta-lactam) 항생제 중 한 종류이며, 곰팡이균인 세파로스포리움(Cephalosporium)으로부터 유래한 화합물을 일컫는다. 항생제 중 현재 가장 많이 사용되고 있는 항생제 군이다. 4각형의 베타-락탐 고리 구조를 가지는 베타-락탐 항생제에는 페니실린(penicillin) 계열과 세팔로스포린 계열이 대부분이고, 그 외에 모노박탐(monobactam), 카바페넴(carbapenem) 계열 등이 있다. 작용기전 측면에서 세팔로스포린은 페니실린 결합 단백질(PBP; penicillin-binding protein)의 비가역적(irreversible) 억제제로서 세포벽 합성을 억제하여 균을 사멸하는 항생제이다.

목차

세팔로스포린 중의 하나인 세팔로스포린 C의 구조를 살펴보면, 4각형의 베타-락탐(아제티딘-2-온; azetidini-2-one) 고리와 6각형의 3,6-다이하이드로-2H-1,3-싸이아진(3,6-dihydro-2H-1,3-thiazine)이 융합된 이고리(bicyclic) 코어 구조를 가지고 있다. 명명법 시에는 두 고리가 융합된 코어에 존재하는 질소가 1번, 황이 5번 카보닐 탄소가 8번이 되며, 6번 위치의 다리목(bridgehead) 탄소의 절대 위치 배열(absolute configuration)은 R(S > N > C)이 된다. 일반적인 세팔로스포린 코어 구조의 7번 탄소의 절대 위치 배열도 R(N > C-S > C=O)이며, 이 7번 탄소에 치환된 아미도(amido; -NH-CO-R) 작용기에 따라 다양한 세팔로스포린이 형성된다. 코어 구조의 2번 탄소에는 카복실기가 존재하고, 2번과 3번 탄소는 이중결합이다. 3번 위치에는 아세톡시메틸(acetoxymethyl; -CH₂OCOCH₃) 작용기가 존재하는데, 페니실린 결합 단백질과 반응시 아세톡시 작용기는 이탈기(leaving group) 역할을 한다.

세팔로스포린 C의 구조 및 코어 골격의 구성: 세팔로스포린 C의 코어 골격은 베타-락탐 고리와 3,6-다이하이드로-2H-1,3-싸이아진 고리가 융합된 구조이다. (출처: 대한화학회)

7-아미노세팔로스포란산(7-aminocephalosporanic acid; 7-ACA)은 세팔로스포린C의 모핵인 반면에, 6-아미노페니실란산(6-aminopenicillanic acid; 6-APA)은 페니실린(penicillin)의 모핵이다. 6-APA는 베타-락탐 고리와 5각형의 싸이아졸리딘(thiazolidine) 고리가 융합된 코어 골격을 가지고 있다. 6-APA의 2번 탄소에는 카복실기가 있으며 절대 위치 배열은 S, 5번 다리목 탄소는 R, 6번 탄소도 R이다. 구조적으로 7-ACA와 6-APA는 매우 유사하지만, 일반적으로 6-APA의 항균 활성이 훨씬 뛰어나다.

7-ACA와 6-APA 및 세팔로스포린C와 페니실린의 구조: 세팔로스포린C의 코어 골격은 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)이고 페니실린의 코어는 6-아미노페니실란산(6-APA)이다. (출처: 대한화학회)

항생제

항생제(antibiotics)는 미생물에 의하여 만들어진 물질로서 다른 미생물을 죽이거나 성장을 억제하는 화합물을 말한다. 1942년에 우크라이나 출신 미국 미생물학자이며 노벨상 수상자인 셀먼 왁스만(Selman A. Waksman; 1888-1973)이 최초로 Antibiotic 이라는 단어를 사용하였다. 이전에는 항균제(antibacterial agents)는 항균작용이 있는 합성 약물을 지칭했으나, 최근에는 항생제는 항균제와 구분 없이 사용된다. 이와 달리 항미생물제제(antimicrobial agents)는 항진균제(antifungal agent), 항바이러스제(antiviral agent), 항원충제(antiprotozoal agent)를 의미한다.¹⁾

세팔로스포린

세팔로스포린 화합물은 1948년 이탈리아 약리학자 주세페 브로주(Giuseppe Brotzu; 1895-1976)에 의해 사디냐(Sardinia)에 있는 카글리아리(Cagliari) 항구 인근의 하수구로부터 채취한 곰팡이균인 지금은 아크레모니움 스트릭튬(Acremonium strictum)로 알려진 세팔로스포리움(Cephalosporium)의 배양물로부터 분리하였다. 브로주는 이러한 배양액에서 장티푸스의 원인이 되는 살모넬라 티피(Salmonella typhi)에 효과적인 물질을 생산하는 것을 발견했다. 한편, 살모넬라 티피는 베타-탁탐 고리의 아마이드 결합을 끊어서 항생제 역할을 무력화하는 베타-락타메이스(β-lactamse; 베타-락탐 분해효소)를 가지고 있다. 세팔로스포린은 다른 베타-락탐 항생제에 비해 베타-락타메이스에 의해 덜 분해된다.

옥스퍼드 대학교의 윌리엄 던 병리학교(William Dunn School of Pathology)에 근무하던 생화학자인 가이 뉴튼(Guy Newton; 1919-1969)과 에드워드 에이브라함(Edward Abraham; 1913-1999)은 1950년대에 세팔로스포린 계열 화합물 중에서 최초로 발견된 세팔로스포린C를 발견, 분리, 구조 규명을 하였다. 뉴튼과 에이브라함은 세팔로스포린C 구조를 제안했고, 후에 도로시 호쥐킨(Dorothy Hodgkin)에 의해 X-레이 결정구조를 통해 밝혀졌다. 에이브라함은 7-아미노세팔로스포란산 구조 변형을 통해 항생제 효능 증가시길 수 있었고 이들 화합물의 특허를 등록했다. 1964년에 일라이 릴리(Eli Lilly) 사에 의해 첫번째 상업용 세팔로스포린 항생제인 세팔로틴(cefalotin; cephalothin)이 등장하게 되었다. 현재는 5세대 세팔로스포린까지 나오게 되었으며, 그 중에는 세프타로린(ceftaroline)와 같이 치명적인 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA; methicillin-resistant Staphylococcus aureus) 감염 치료를 위해 사용되는 몇 안 되는 항생제들도 포함된다.

1965년 로버트 우드워드(Robert B. Woodward; 1917-1979)가 화학부분 노벨상 수상 강연에서 유기 합성의 예술적인 측면을 설명하기 위해 세팔로스포린 C 전합성을 예를 들어 설명하기도 했다.²⁾

세팔로틴과 PBP의 반응: PBP의 활성자리에 있는 세린의 하이드록시 작용기가 세팔로틴의 베타-락탐 카보닐 탄소를 공격하여 최종적으로 아세톡시기가 이탈기로 떨어져 나간다. (출처: 대한화학회).

-1세대: 포도상구균(Staphylococcus)이나 연쇄상구균(Streptococcus)과 같은 그람양성균에 대한 효과가 우수하며, 수술창상 감염 예방을 위해 많이 사용된다. 그 중 세파졸린(cefazolin)은 반감기가 약 2시간으로 다른 1세대 약물보다 길어 혈중농도가 높게 유지되며 투여간격도 더 길다.

-2세대: 특별히 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)에 대한 항균력이 있다. 1세대에 비해 그람음성균에 대한 효과가 더 광범위하며, 혐기성 세균에 대해서도 효과가 매우 좋다.

-3세대: 1, 2세대에 비해 그람음성균에 대한 효과가 우수하다. 2세대 약물은 녹농균에 효과가 우수한 세프타지딤(ceftazidime), 세포페라존(cefoperazone) 등의 약물과, 녹농균 효과는 약하지만 그람양성균에도 효과가 우수한 세포탁심(cefotaxime), 세프티족심(ceftizoxime), 세프트리악손(ceftriaxone) 등으로 나눌 수 있다. 반감기가 1시간인 세포탁심은 하루 4회 투여해야 하지만, 8시간인 세프트리악손은 하루 한 번만 투여하면 된다.

-4세대: 1~3세대 약물에 비해 베타-락타메이스에 대한 안정성이 매우 우수하며, 그람음성 막대균의 외막을 효과적으로 투과하는 장점이 있다. 대표 약물로는 녹농균에 효과가 우수한 세페핌(cefepime)이 있다.

베타-락탐 분해효소를 억제할 수 있는 베타-락타메이스 억제제는 기존의 베타-락탐 항생제와 같이 사용할 경우 베타-락탐 약물이 분해되는 것을 막을 수 있기 때문에 효과가 증대될 수 있다. 베타-락타메이스 억제제 중 바이사이클릭(bicyclic) 베타-락탐 구조의 클라뷸란산(clavulanic acid), 설박탐(sulbactam), 타조박탐(tazobactam)이 있으며, 그 외에 아비박탐(avibactam), 바보박탐(vavobactam), 릴레박탐(relebactam) 등이 있다. 실제로 베타-락탐 항생제와 베타-락타메이스 억제제가 하나의 약제로 되어 있는 오그멘틴(augmentin; 아목시실린(amoxicillin) + 클라뷸란산), 티멘틴(timentin; 티카실린(ticarcillin) + 클라뷸란산) 등의 복합 항생제가 많이 사용되고 있다. ³⁾

세팔로스포린은 페니실린 같은 다른 베타-락탐 항생제와 동일하게 세균 세포벽의 펩티도글라이칸(peptidoglycan) 층의 합성을 방해하는 작용기전을 가지고 있고, 궁극적으로 세균 세포벽 형성을 억제 함에 따라 살균성(bacteriocidal)이 있다. 펩티도글라이칸 합성의 마지막 단계인 트랜스펩티드화(transpeptidation) 과정은 페니실린 결합 단백질(PBP; penicillin-binding protein)에 의해 이루어진다. PBP는 펩티도글라이칸의 전구체인 뮤로펩티드(muropeptide)의 끝 부분에 있는 D-알라닌-D-알라닌(D-Ala-D-Ala)에 결합하여 펩티도글라이칸을 가교결합(crosslink)시키는 역할을 한다. 한편, 베타-락탐 항생제는 D-알라닌-D-알라닌 구조를 생물학적으로 흉내(생동등체; bioisostere)내고, 펩티도글라이칸의 PBP 가교를 비가역적으로 억제하여, 결국 세균 세포벽 형성을 방해함으로써 균의 사멸을 초래하게 된다.

대부분의 내성 주요 원인으로는 페니실린 결합 단백질(PBP; penicillin-binding protein; transpeptidase)의 돌연변이 발생으로 인한 세팔로스포린의 결합력 감소, 베타-락타메이스에 의한 항생제 파과, 이플럭스 펌프(efflux pump)에 의한 약물의 세포내 농도 감소 등이 있다.

주요 부작용으로는 설사, 구토, 발진, 주사 부위의 통증 및 염즘 등이 있다.

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