지방산 합성효소

지방산은 세포막을 구성하는 인지질 이중막에서 소수성 꼬리부분에 해당되는 분자이다. 지방산의 구조는 종에 따라 다양한 형태가 있지만, 합성은 항상 탄소가 두개인 아세틸 기를 하나씩 더해가는 방식으로 시작한다. 그래서 대부분의 지방산은 짝수개의 탄소로 되어있다. 합성효소는 진핵생물의 경우와 일부 세균의 경우에는 여러 반응을 매개하는 효소가 하나의 복합체로 이루어져 있으나 대부분의 세균에서는 효소들이 각각 하나의 폴리펩티드로 합성된다.

목차

지방산의 분해는 β-oxidation이라는 과정을 거쳐서 두개의 탄소씩 분리되어 acetyl~S-CoA의 형태로 TCA 회로나 glyoxylate 회로를 통해 산화가 일어난다. 합성도 acetyl~S-CoA를 기본단위로 하여 탄소를 두개씩 더하기는 하나¹⁾ 환원제로 NADH가 아닌 NADPH를 사용한다는 점과²⁾ 합성을 위해서는 반드시 acetyl~S-CoA carboxylase라는 효소를 사용하여 CO₂와 acetyl~S-CoA로부터 malonyl~S-CoA를 필요로 한다는 점, 그리고³⁾ 본격적인 합성은 조효소인 CoA대신 단백질인 ACP(Acyl Carrier Protein)로 치환 시킨 뒤에 일어난다는 점 등이 여러가지 차이점이 있다는 점을 주지할 필요가 있다. 

지방산의 합성과정은 모든 생물에서 공통적으로 acetyl~S-CoA로부터 시작한다(그림 1). 먼저 Acetyl~S-CoA와 CO₂로부터 malonyl~S-CoA를 만들고 각 분자의 Coenzyme A(CoA)를 ACP로 바꾸어 주어야만 지방산의 합성이 시작된다. 첫번째 반응은 β-ketoacyl~ACP synthase에 의해 매개되는 Acetyl~ACP(대장균의 경우는 이 첫 반응은 FabH 효소에 의해 acetyl~S-CoA를 사용)와 malonyl~ACP 사이의 응축반응이 일어난다. 이 과정에서 malonyl~ACP에 있던 이산화탄소가 떨어져 나가고 acetoacetyl~ACP가 합성이 된다. 두번째 반응은 β-ketoacyl~ACP reductase(대장균에서는 FabG)에 의해 β-hydroxybutanoyl~ACP로 환원이 일어난다. 세번째 반응은 β-hydroxyacyl~ACP dehydratase(대장균에서는 FabA 또는 FabZ)에 의해 탈수가 일어나 butenoyl~ACP를 만든다. 네번째 반응은 enoyl~ACP reductase(대장균에서는 FabI 효소)에 의해 butanoyl~ACP로의 포화가 일어난다. 그 다음 반응은 다시 malonyl~ACP가 들어와서 butanoyl~ACP와 응축반응이 일어나는데, β-ketoacyl~ACP synthase, β-ketoacyl~ACP reductase, β-hydroxyacyl~ACP dehydratase, enoyl~ACP reductase 효소가 순차적으로 작용하여 hexanoyl~ACP를 만들게 된다. 이런 방식으로 malonyl~ACP가 다섯 번 더 응축이 되고 환원-탈수-환원 과정을 거치면 탄소수가 16개인 palmitoyl~ACP가 만들어지게 된다^{1) 2)}. 진핵생물 및 일부 세균에서는 이 효소들이 모두 하나의 단백질 복합체로 만들어지지만, 대장균을 비롯한 대부분의 세균에서는 각각의 단백질로 존재한다.

그림 1. 지방산 합성 과정 (그림: 이한주/서울대)

같은 크기의 포화지방산과 불포화지방산은 녹는점이 50도 이상이 차이가 난다. 예를 들면 탄소가 16개인 palmitic acid는 녹는점이 63도이지만, 불포화지방산인 palmitoleic acid는 녹는점이 0도이다. 세포막은 활성을 갖기 위해서는 유동성을 유지해야 하는데, 동물세포나 동물의 장에 존재하는 세균이 36도 정도에서 유동성을 갖기 위해서는 이 두가지 형태가 적절한 비율로 존재해야만 할 것이다. 따라서 불포화지방산을 반드시 필요로 한다. 만약 섭씨 36도가 최적 생장온도인 미생물이 주변 온도가 낮아지면 막의 유동성을 확보하기 위해 세포막에 존재하는 불포화지방산의 비율을 증가시켜야만 한다. 

세포가 불포화지방산을 합성하는 방식은 크게 두 가지가 있는데 모든 진핵생물과 일부 세균은 산소를 필요로 하는 호기성 반응을 통해 불포화가 일어나고 대장균을 비롯한 대부분의 세균은 산소가 필요 없는 무산소 불포화 과정을 통해 합성을 한다. 

호기성 불포화 과정은 지방산이 완전히 합성이 된 후에 일어나기 때문에 필요하면 바로 합성이 가능하다. Fatty acyl~S-CoA desaturase라는 효소에 의해 매개되며 한 분자의 산소를 필요로 한다(그림 2). 산소한분자를 두 분자의 물로 전환하는데 필요한 4개의 전자 중에서 두개는 지방산으로부터 전달이 되며 나머지 두개의 전자는 Cytochrome b₅ reductase에 의해 NADPH로부터 cytochrome b₅를 통해 전달이 된다. 

그림 2. 호기성 불포화 과정. 대부분의 진핵생물과 Bacillus, Mycobacterium, Micrococcus등 일부 세균에 존재하는 불포화과정으로 산소를 반드시 필요로 한다. (그림: 이한주/서울대)

대장균을 비롯한 다양한 세균들은 생장온도가 낮아지면 불포화지방산의 합성을 현저하게 증가시킨다. FapA라고 하는 β-hydroxyacyl~ACP dehydratase는 포화지방산을 만드는 과정에도 관여를 하지만 주로 불포화지방산을 만드는데 이용이 된다³⁾. 대장균에서는 네 번의 malonyl~ACP 응축반응과 환원-탈수-환원 과정을 거쳐 탄소수가 10개인 decanoyl~ACP가 만들어지게 되면 포화지방산을 만들지 아니면 불포화지방산을 만들지를 결정하게 된다(그림 3). 온도가 낮아지면 FapA가 작용하여 탈수반응이 포화지방산 합성과는 달리 2,3번 탄소 사이의 trans 결합이 아닌 3,4번 탄소 사이의 cis 결합으로 일어난다. 이렇게 되면 enoyl~ACP reductase의 기질로 작용할 수가 없어서 환원반응이 일어나지 않는 채로 그 뒤의 반응이 진행이 된다. 이 상태로 다시 세 번 혹은 네 번의 malonyl~ACP 응축반응과 환원-탈수-환원 과정을 더 거치게 되면 각각 탄소수가 16개인 cis-palmitoleic acid와 18개인 cis-vaccenic acid가 만들어진다.

따라서 대부분의 세균에서 만들어지는 불포화 지방산은 cis 이중결합이 말단으로부터 일곱 번째 탄소와 여덟 번째 탄소사이에 일어나는 n-7 혹은 omega-7 지방산이다.

그림 3. 무산소 불포화 과정. 대장균을 포함하여 대부분의 세균에서 일어나는 불포화과정으로 산소와 상관 없이 일어나며 네 번의 응축반응이 일어나 탄소 수가 10개가 되어야만 불포화 과정이 진행된다. 대장균의 경우 생장 온도가 낮아지면 FapA의 발현이 현저하게 증가된다. (그림: 이한주/서울대)

세포막(cytoplasmic membrane), 진핵생물(eukaryotes), 호기성(aerobic), 세균

석영재/서울대학교

조유희/차의과학대학교

1. Microbiology: an evolving science, 4판
2. Lehninger Principles of Biochemistry.
3. Cronan, J.E. Jr. 1974. Regulation of the fatty acid composition of the membrane phospholipids of Escherichia coli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 71, 3758-3762.