보툴리눔 독소

[ Botulinum toxin ]

보툴리눔 독소는 박테리아 Clostridium botulinum에서 생성되는 신경독성 단백질(Neurotoxic protein)이며, 기능적으로 신경근접합부(Neuromuscular junction)의 시냅스전(Presynapse)에서 신경전달물질(Neurotransmitter)인 아세틸콜린(Acetylcholine)이 분비되는 것을 억제하여 근육의 이완성 마비(Flaccid paralysis)를 유발한다.

보툴리눔 독소는 Clostridium botulinum 및 관련 박테리아에서 생성되며, 사람에서 치명적인 마비성 질병인 보툴리눔 독소증(Botulism)을 유발한다. 보툴리눔이라는 이름은 라틴어로 소세지를 지칭하는 단어에서 유래하였으며, 이는 보툴리눔 독소증이 상한 고기와 관련되어 있다는 초기의 발견에 따른 것이다. 상한 통조림에서 Clostridium botulinum 박테리아가 자라면서 보툴리눔 독소가 생성된다.

그림 1. 보툴리눔 독소증에 걸린 환자의 모습. 다양한 마비증상이 동반된다. (출처: Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/Botulism#/media/File:Botulism1and2.JPG)

보툴리눔 독소는 아미노산(Amino acid)으로 구성된 신경독성 단백질로 A, B, C(C1, C2), D, E, F, G의 총 7개 타입으로 분류된다. 보툴리눔 독소는 처음에는 150 kDa 크기의 단일 분자로 합성된 뒤에, 중간이 잘려 대략 50 kDa의 가벼운 사슬(Light chain) 단백질과 대략 100 kDa의 무거운 사슬(Heavy chain) 단백질로 나뉘어 진다. 가벼운 사슬과 무거운 사슬 단백질은 다시 2황화 결합(Disulfide bond)을 통해 연결되어 최종적으로 활성을 갖는 보툴리눔 독소를 형성한다.

그림 2. 보툴리눔 독소의 단백질 구조. (출처, Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/Botulinum_toxin#/media/File:Botulinum_toxin_3BTA.png).

보툴리눔 독소의 작용기전

보툴리눔 독소는 신경근접합부의 시냅스전에서 신경전달물질인 아세틸콜린이 분비되는 것을 억제한다. 아세틸콜린은 시냅스전 내부에서 시냅스 소포(Synaptic vesicle) 안에 존재하다가, 활동전위(Action potential) 신호가 시냅스전에 도달함에 따라 시냅스 소포가 시냅스전 막(Presynaptic membrane)과 융합(fusion) 되면서 비로소 시냅스 틈(Synaptic cleft)으로 방출된다. 시냅스 소포와 시냅스전 막의 융합 과정에는 스네아 단백질(SNARE protein)이 필수적으로 작용하는데, 이들은 크게 시냅스 소포에 위치한 소포(Vesicle) 스네아(v-SNARE) 단백질과 시냅스전 막에 위치한 타겟(Target) 스네아(t-SNARE) 단백질로 나뉠 수 있으며, 구체적으로 시냅토브레빈(Synaptobrevin) 단백질이 v-스네아로 기능하고, 스냅-25(SNAP-25)와 신택신(Syntaxin) 단백질이 t-스네아로 기능한다.

시냅토브레빈, 스냅-25, 신택신 스네아 단백질은 α나선(α helix)구조를 갖는다. 이들이 상호 결합한 스네아 복합체(SNARE complex) 구조는 총 4개의 α나선으로 이루어지는데, 시냅토브레빈과 신택신이 각각 하나의 α나선, 그리고 스냅-25이 두 개의 α나선을 만든다. 스네아 복합체는 4개의 α나선이 또꼬인나선(Coiled-coil) 형태를 만들고, 지퍼처럼 점차 서로 당기는 과정(Zippering)을 통해 시냅스 소포를 시냅스전 막으로 당겨서 융합이 일어나도록 한다.

그림 3. 시냅스 소포와 시냅스전 막의 융합을 매개하는 스네아 단백질. 시냅스 소포에 시냅토택민과 시냅토브레빈 단백질이 위치하고, 시냅스전 막에 스냅-25와 신택신 단백질이 위치한다. (출처: Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/SNARE_(protein)#/media/File:Exocytosis-machinery.jpg).

보툴리눔 독소는 신경세포 시냅스전 내부로 들어가서 스네아 단백질을 절단하여 더 이상 기능을 못하도록 한다. 따라서, 신경근접합부의 시냅스전에서는 아세틸콜린이 방출되지 못하며, 신경에 의한 근육의 조절이 불가능해 지며 이완성마비가 유발된다. 구체적으로, 보툴리눔 독소 단백질의 무거운 사슬 부분은 독소가 시냅스전 내부로 들어가는데 기능하며, 가벼운 사슬 부분은 스네아 단백질을 절단하는데 기능한다. A, B, C(C1, C2), D, E, F, G의 7개 보툴리눔 독소 타입은 각각 서로 다른 스네아 단백질을 절단하는 것으로 알려져 있다.

그림 4. 보툴리눔 독소 타입에 따른 스네아 단백질 절단. 7개의 보툴리눔 독소 타입이 서로 다른 스네아 단백질 절단에 관여한다. (출처: Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/Botulinum_toxin#/media/File:Presynaptic_CNTs_targets.svg).

참고문헌

1. Neuroscience : exploring the brain (Bear, Connors, Paradiso저, 4판, Wolters Kluwer).

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