알고너트

알고너트(Argonaute)는 RNA에 의해 유전자의 발현을 조절하는 RNA 간섭현상을 수행하는 핵심 단백질이다.

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알고너트(Argonaute)는 RNA에 의해 유전자의 발현을 조절하는 RNA 간섭현상(RNAi)의 핵심 단백질이다. 알고너트의 이름은 조개낙지의 학명인 Argonauta argo (그림 1. 좌) 에서 왔는데, 애기장대(Arabidopsis thaliana)에서 알고너트1(Argonaute1, AGO1)의 돌연변이가 마치 Argonauta argo와 비슷하게 생겨서 이 단백질을 코드하는 유전자를 알고너트(Argonaute)라고 명명하였다 (그림 1. 우) (1). 알고너트는 작은 RNA에 의해서 유전자의 발현을 조절하는 작용기작인 RNA 간섭현상(RNA interference)의 핵심 복합체인 RNA 유발 고요 복합체 (RNA-Induced Silencing Complex, RISC)의 구성 단백질이다.

그림 1. 좌: 조개낙지 (google), 우: Argonaute mutant (그림 출처: Bohmert et al., The EMBO Journal, 1998.)

RNA 간섭현상은 RNA에 의해 유전자 발현이 저해되는 기작으로, mRNA 분자의 분해를 촉진한다. mRNA 분자로부터 번역되는 과정을 저해하여 유전자의 발현을 간섭한다. 특히 RNA 간섭현상은 세포내 유전자 발현의 조절 이외에도 RNA 바이러스로부터 세포를 보호하는 방어기작으로도 작용한다. 세포내 이중나선 RNA가 다이서(Dicer)라는 효소에 의해 약 20-25개 뉴클로타이드의 작은 간섭 RNA (small interfering RNA) 를 만들어내게 된다. 이러한 작은 간섭 RNA는 두 개의 단가닥 RNA로 분리되게 되고, 손님 RNA(passenger RNA) 가닥은 떨어져 나가고 가이드 RNA 가닥이 RNA 유발 고요 복합체에 들어가게 된다. 알고너트는 RNA 유발 고요 복합체의 핵심분자로서 타깃 mRNA를 가이드 RNA 가닥에 서열 상보적으로 자르는 역할을 한다. 알고너트의 PIWI 도메인은 RNase H와 비슷한 활성을 가지고 있다. 또다른 종류인 마이크로 RNA(miRNA)가 RNA 유발 고요 복합체에 들어가게 되면 mRNA의 3' 비전사 지역(UTR) 부분과 결합하게 되는데 이때 완벽한 염기서열의 일치가 아닌 어느 정도 불일치가 존재하게 결합하는데, 이때 아고너트가 mRNA의 변역을 저해하도록 하는 단백질 복합체와 함께 작용하여 유전자의 발현을 조절한다.

알고너트는 N, PAZ, Mid, PIWI의 4개 도메인으로 이루어져 있다 (그림 2). PAZ 도메인은 PIWI, AGO, Zwille의 다른 알고너트 그룹의 단백질 이름을 본떠 지어졌다. PAZ 도메인은 작은 간섭 RNA, 마이크로 RNA등의 작은 RNA의 3' 말단과 결합한다. PIWI 도메인은 RNase H와 구조적으로 유사하며, 두 개의 아스파라트산과, 히스티딘(DDH)으로 이루어진 활성 센터를 가지고 있다. 어떤 종류의 알고너트에서는 DDH의 활성 센터를 가지고 있지 않아 RNase H의 활성이 없는 예도 있다. PIWI 도메인과 Mid 도메인 사이에 작은 RNA의 5' 말단에 존재하는 인산그룹이 결합하며, PIWI 도메인은 다른 단백질과 결합에 관여하기도 한다.

그림 2. 좌: 알고너트의 X-선 결정구조, 우: 도메인의 모식도 (그림 출처: Song et al., Science, 2004)

알고너트는 세포에서 RNA 간섭 현상에 관여하는 다양한 작은 간섭 RNA와 결합하여 염기서열 상보적으로 타깃 RNA와 결합하여 작용한다. 인간에게는 총 8가지의 알고너트 단백질이 존재하는데, 이들의 종류에 따라 알고너트가 유전자의 발현(전사 및 번역과정)을 저해하기도 하고, DNA의 고차원 구조인 크로마틴의 구조를 변형시키기도 한다. 이중 알고너트2(AGO2)는 세포내 작은 간섭 RNA 상보적으로 결합하는 타깃 mRNA와 복합체를 이룬 후, PIWI 도메인의 RNase H 활성에 의해 타깃 mRNA를 분해한다. 알고너트가 마이크로 RNA와 결합하는 경우 타깃 mRNA와 완전한 염기쌍 상보결합을 하지 않아 타깃 mRNA를 자르지 않는 경우가 많다. 마이크로 RNA와 결합한 알고너트는 mRNA의 3' 비전사 부위에 결합하여, mRNA의 변역을 억제하는 것으로 알려져 있다. 또한, 알고너트는 핵 속에서도 작용하는데, 유전체에서 발현되는 다양한 비코딩 RNA와 결합하여 DNA의 고차원 구조인 크로마틴의 구조 및 전사를 조절하는 것으로 알려져 있다.