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[바이오 세션] 유전자편집 돼지의 신장을 환자에게 이식

 

 

이식용 장기 부족 문제를 완화하기 위한 이종장기 이식(xenotransplantation) 분야에 대한 최근 사례가 보고. 지난 3월 16일 말기 신장 질환을 앓고 있는 62세의 환자가 유전자편집 돼지에서 제작된 신장을 이식받았으며, 수술 후 빠르게 회복 중인 것으로 발표. 이종장기 이식에 대한 임상시험은 안전성과 효능, 장기적 결과에 대한 체계적인 데이터를 제공하여 이 분야의 연구와 적용을 더욱 발전시킬 수 있을 것으로 전망 ▸주요 출처 : Nature News, First pig kidney transplant in a person: what it means for the future, 2024.3.22

 

■유전자편집 돼지에서 생산된 신장을 환자에게 이식하는 세계 최초의 수술이 진행

○ 2024년 3월 16일, 말기 신장 질환을 앓고 있는 62세의 리차드 슬레이먼(Richard Slayman)이 유전자편집 돼지에서 제작된 신장을 이식받았으며, 수술 후 빠르게 회복 중인 것으로 발표

• ╺︎이식 받은 신장은 수술 직후에 분홍색으로 변했고 소변을 생산하기 시작

    ※ 수술 전 환자의 혈중 크레아티닌 수치는 10mg/dL이었으며, 수술 후 4일째 날에는 2.4mg/dL로 감소

• ╺︎이는 신장이 제 기능을 잘 수행하고 있음을 의미하여, 연구팀은 향후 이수치가 정상 범위인 약 1.5mg/dL에 근접하기를 희망
  
• ╺︎환자는 면역 억제 약물을 복용하고 있으며, 지금까지 이식 거부의 징후를 보이지 않음

○ 이식 수술에 사용된 신장은 면역에 의한 이식 거부 반응을 방지하고, 돼지 바이러스가 인체를 감염시킬 위험을 줄이기 위해 69개의 유전자가 편집된 미니돼지에서 생산

• ╺︎CRISPR-Cas9 유전자편집 기술을 통해 인체 내 면역을 유발할 수 있는 돼지세포의 표면 단백질 발현에 관여된 3개의 유전자를 제거하고, 이식 거부 반응 억제와 관련된 인간 단백질을 생산하는 7개의 유전자가 추가
  
• ╺︎또한 59개의 유전자 편집은 돼지 유전체에 내재된 바이러스를 비활성화하여 이 바이러스가 인체 내에서 활성화될 위험을 제거

    ※ 더불어 환자에게 감염이 발생할 경우, 병원균의 출처를 분석하기 위해 환자와 가족, 그리고 수술 의사들의 혈액 샘플을 수집하여 동결

 

■이번 수술은 이식용 장기 부족 문제를 완화하는 데 중요한 결과로, 이종장기 이식(xenotransplantation)에 대한 기대가 확대

○ 미국에서만 거의 9만 명이 신장 이식을 대기하고 있으며, 매년 3천 명 이상이 이식을 기다리다가 사망

• ╺︎초기 임상시험의 성공 사례와 임상 데이터 축적은 이종장기 이식 분야 발전에 매우 중요

○ 지금까지 이종장기 이식수술에 대한 공식적인 임상시험은 없었지만, 최근 미국에서는 기관윤리위원회의 허가를 받아 몇몇 임상시험을 수행

• ╺︎2021년 말에는 유전자변형 돼지 신장을 뇌 기능을 식별할 수 없고 인공호흡기를 사용하고 있는 법적으로 사망한 두 사람에게 이식

     ※ 신장은 54시간 동안 정상적으로 기능했으며 소변을 생성하는 것으로 관찰

• ╺︎2022년 1월에는 FDA의 동정적 사용 승인에 따라 최초로 유전자변형 돼지 심장을 이식. 심장을 이식받은 환자는 회복되었고, 면역거부 반응이 나타나지 않았지만, 수술 2달 후에 사망

    ※ 돼지 심장에서 돼지 거대세포바이러스(PCMV, porcine cytomegalovirus)의 흔적을 발견했고 병원체가 사망 원인 중 하나인지 조사가 진행 중

    ※ 심장 이식 환자가 사망했지만, 수술은 엄청난 성과이며 이종이식의 과학적 발전과 가능성을 보여준 의미 있는 과정이라고 평가

○ 이번 임상시험을 주도한 eGenesis사의 목표는 유전자편집 돼지에서 이식용 장기를 생산하는 것으로,

• ╺︎유전자편집 돼지에서 신장, 간, 심장과 같은 장기를 이식에 적합하게 만드는 연구를 진행 중
  
• ╺︎더불어 eGenesis사는 미국 FDA와 이종장기 이식에 대한 임상시험 계획을 논의하고 있으며, 이는 규제 프레임워크 설정을 통해 안전성과 효과성을 입증하기 위해 중요한 단계라고 설명

○ 이종장기 이식에 대한 임상시험은 안전성과 효능, 장기적 결과에 대한 체계적인 데이터를 제공하여 이 분야의 연구와 적용을 더욱 발전시킬 수 있을 것으로 전망

• ╺︎이종장기 이식의 발전은 많은 사람들에게 희망을 주고 있지만, 과학적 도전 뿐만 아니라 윤리적, 사회적 논의와 합의가 조화롭게 진전될 때, 해당 기술이 장기 부족 문제를 해결하는 데 있어 중요한 해법이 될 수 있다고 강조

 

참고1 한 걸음 더 가까워진 이종장기 임상시험

 

◇ 지금까지 이종장기 이식수술에 대한 공식적인 임상시험은 없었지만, 최근 미국에서는 기관윤리위원회의 허가를 받아 몇몇 임상시험을 수행. 미국 FDA 자문위원회는 돼지의 장기를 인간에 이식하는 이종이식 임상시험이 필요하다는 데 동의 ▸주요 출처 : Nature, Clinical trials for pig-to-human organ transplants inch closer, 2022.7.6

 

■최근 개최된 미국 FDA 자문위원회 참석자 대부분은 돼지의 장기를 인간에 이식하는 이종이식 임상시험이 필요하다는 데 동의

○ FDA는 자문위원회 조언에 따른 향후 계획을 공개적으로 밝히고 있지 않지만, FDA는 임상시험 허용에 관한 계획을 세우고 있는 것으로 전망

• ╺︎최근 미국에서 수행된 임상시험은 "적절하게 선택된 환자"를 대상으로 한 "작고 집중적인" 임상시험의 시작을 뒷받침한다고 발표

     ※ 미국 듀크대학교 의과대학의 이식 외과의인 앨런 커크(Allan Kirk)가 발표

○ 연구자들은 돼지 장기를 개코원숭이와 같은 영장류에게 반복적으로 이식하는 데 성공

• ╺︎궁극적인 목표가 인체에 이식하는 것이라면 인간 대상의 돼지 장기 이식 임상시험을 포함하여 다양한 연구가 필요

   ※ 돼지 장기 이식 시 면역거부 반응을 억제할 수 있는 최적의 면역억제제 조합은 무엇인지, 바이러스 등 돼지 장기가 가질 수 있는 위험을 의사가 어떻게 관리할 수 있을지, 어떤 돼지 품종이 장기 이식에 적합한지, 당뇨병 등 기저질환이 이식 성공에 어떤 영향을 미칠지 등 연구 필요

• ╺︎의사들은 임상시험이 시급하다고 보고 있는데, 미국에서만 100,000명 이상의 사람들이 장기 이식을 기다리고 있는 중
  
• ╺︎연구자들은 이종이식이 부족한 장기 수요를 충족시켜 생명을 구하는 데 도움이 될 수 있기를 오랫동안 희망

■지금까지 이종장기 이식수술에 대한 공식적인 임상시험은 없었지만, 최근 미국에서는 기관윤리위원회의 허가를 받아 몇몇 임상시험을 수행

○ 2021년 말에는 유전자변형 돼지 신장을 뇌 기능을 식별할 수 없고 인공호흡기를 사용하고 있는 법적으로 사망한 두 사람에게 이식

• ╺︎신장은 54시간 동안 정상적으로 기능했으며 소변을 생성하는 것으로 관찰

    ※ 관련 논문 : N Engl J Med, Results of Two Cases of Pig-to-Human Kidney Xenotransplantation, 2022.5.19.

○ 올해 1월에는 FDA의 동정적 사용 승인에 따라 최초로 유전자변형 돼지 심장을 이식. 심장을 이식받은 환자는 회복되었고, 면역거부 반응이 나타나지 않았지만, 수술 2달 후에 사망

   ※ 돼지 심장에서 돼지 거대세포바이러스(PCMV, porcine cytomegalovirus)의 흔적을 발견했고 병원체가 사망 원인 중 하나인지 조사가 진행 중

• ╺︎심장 이식 환자가 사망했지만, 수술은 엄청난 성과이며 이종이식의 과학적 발전과 가능성을 보여준 의미 있는 과정이라고 평가

 

■이종이식이 표준적인 임상진료지침이 되기 위해 해결해야 할 과제와 질문이 많은 상황

○ 임상시험을 위해서는 PCMV 등 잠복해 있을 수 있는 돼지 바이러스를 제거하는 것이 중요

• ╺︎FDA는 바이러스 스크리닝을 개선하는 방법과 바이러스 감염 위험을 줄이는 방법에 대해 자문위원회 조언을 구함

○ 인간의 면역체계에 적합한 형질전환(유전자변형) 동물 등 기업에서도 관련 기술개발을 진행 중

• ╺︎United Therapeutics의 자회사 Revivicor는 이종이식용 장기 생산에 적합한 형질전환* 돼지를 개발

    * 인체에서 면역거부 반응을 일으키지 않는 장기 생산을 위해 돼지의 유전자 변형 조합을 탐색

○ 이식되는 장기와 수혜자의 상태에 따라 맞춤형 이식 전략 연구도 필요

• ╺︎인체 이식 시 사용할 면역억제제의 표준 조합(패키지)에 대해 모든 사람에게 적합한 조합을 찾기 힘들 것으로 예상하여 통상의 인간 대 인간 장기 이식에서와 같이 이식되는 장기와 수혜자의 상태에 따라 맞춤화할 필요

○ 앨라배마 대학과 메릴랜드 대학 의료센터의 연구원들은 조만간 이종이식 임상시험을 시작하겠다는 의사를 밝힘

• ╺︎FDA는 이종이식에 관한 향후 계획을 공개하고 있지 않지만, 월스트리트저널에 따르면 FDA는 이종이식 임상시험 허용에 대한 계획을 세우고 있다고 밝힘

 

 

 

◇ 미국 메릴랜드 의과대학, 심장병 환자인 57세 남성에게 면역거부 반응이 없도록 유전자가 변형된 돼지의 심장을 세계 최초로 이식하였고, 이식된 심장이 인체에서 제대로 기능하는 것을 관찰하는 데 성공 ▸주요 출처 : Science, Here’s how scientists pulled off the first pig-to-human heart transplant, 2022.1.; 동아사이언스, "유전자 교정 돼지 심장, 인간의 가슴을 다시 뛰게 했다"…인간 이식 첫 성공, 2022.1.

 

■유전자 조작으로 면역거부 반응을 없앤 ‘돼지의 심장을 사람에게 이식’하는 수술이 세계에서 처음으로 시도

○ 이번 수술은 ‘종 간 이식(이종이식) 연구의 이정표’로 인식되는 것으로 평가

• ╺︎해당 이식 수술은 생명을 위협받는 환자에게 더 이상 치료 가능한 방법이 없는 경우에 허가하는 동정적 사용(compassionate use)에 의해 허가받아 응급수술로 진행